lncRNA在膠質(zhì)瘤放化療中作用的研究進(jìn)展

陳 操綜述 陳 鐸審校

膠質(zhì)瘤是成人最常見(jiàn)的腦惡性腫瘤，占顱內(nèi)腫瘤的40%～50%，惡性膠質(zhì)瘤5年存活率僅5%。目前，新診斷的膠質(zhì)瘤治療常規(guī)采用手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放療和化療綜合治療，而膠質(zhì)瘤的耐藥性和對(duì)放療敏感性的不同導(dǎo)致治療效果不理想。研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）與膠質(zhì)瘤放化療關(guān)系密切。本文就lncRNA 在膠質(zhì)瘤放化療中作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 lncRNA的簡(jiǎn)介及其功能

lncRNA 長(zhǎng)度超過(guò)200 bp，缺乏蛋白質(zhì)編碼能力。然而，lncRNA 在調(diào)節(jié)基因表達(dá)的多個(gè)過(guò)程中起重要作用，影響mRNA 的轉(zhuǎn)錄、剪接、翻譯、輸出、導(dǎo)入和穩(wěn)定性。此外，lncRNA 還通過(guò)調(diào)控mRNA 剪接、抑制翻譯，充當(dāng)miRNA 海綿或競(jìng)爭(zhēng)mRNA 的miRNA結(jié)合位點(diǎn)，在mRNA加工、成熟和穩(wěn)定性中發(fā)揮作用。近幾年，關(guān)于lncRNA 與化療藥物耐藥性及放療敏感性的研究逐漸成為熱點(diǎn)，也取得了一定的研究進(jìn)展。

2 化療相關(guān)性lncRNA

lncRNA MALAT1（轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1），也被稱為核富集豐富轉(zhuǎn)錄物2，長(zhǎng)度約為8 000 bp，位于第13號(hào)染色體。研究表明MALAT1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá)上調(diào)，靶向敲低MALAT1 可提高替莫唑胺在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的作用效果，而p50 和p52 是MALAT1 的主要調(diào)控因子。沉默MALAT1 表達(dá)還可以使高度耐替莫唑胺的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞敏感性增加，并增加替莫唑胺誘導(dǎo)的體外細(xì)胞凋亡，其主要機(jī)制是通過(guò)降低藥物外排泵MRP1的表達(dá)并抑制抗凋亡基因來(lái)增強(qiáng)替莫唑胺誘導(dǎo)的凋亡；而且，還增加膠質(zhì)瘤對(duì)BCNU、順鉑和伊立替康的敏感性。還有研究顯示，敲低MALAT1表達(dá)可以通過(guò)上調(diào)miR-101調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來(lái)逆轉(zhuǎn)替莫唑胺抗性。

lncRNA H19 是最早發(fā)現(xiàn)的與腫瘤相關(guān)的lncRNA 之一，在基因組印跡及生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中起重要作用。研究表明H19在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，敲低耐替莫唑胺細(xì)胞系U251和LN229的H19可增加替莫唑胺敏感性并增加細(xì)胞凋亡，其機(jī)制是通過(guò)激活NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)。另有研究表明使用特異的shRNA 敲低H19 表達(dá)，明顯增加替莫唑胺敏感性和細(xì)胞凋亡。機(jī)制是抑制Wnt/β-Catenin途徑，從而抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。

lncRNA CASC2（癌易感性候選基因2）位于人類基因組10號(hào)染色體，在多種腫瘤中異常表達(dá)，調(diào)節(jié)腫瘤一系列的生物學(xué)行為。研究發(fā)現(xiàn)CASC2 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào)，CACS2 過(guò)表達(dá)可以使耐替莫唑胺的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺敏感，機(jī)制是CASC2 低表達(dá)通過(guò)調(diào)節(jié)miR-181a 上調(diào)PTEN 和下調(diào)p-AKT 表達(dá)，從而增加神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的耐藥性。也有研究發(fā)現(xiàn)，CASC2 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中下調(diào)，導(dǎo)致miR-193a-5p 水平升高和mTOR表達(dá)降低，進(jìn)而誘導(dǎo)保護(hù)性自噬，導(dǎo)致替莫唑胺耐藥。

lncRNA TUSC7，又名LOC285194，是一個(gè)位于人類染色體3q13.31的、在多種腫瘤中發(fā)揮抑癌基因作用的lncRNA。研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和對(duì)替莫唑胺耐藥組織TUSC7 呈低表達(dá)，TUSC7 上調(diào)抑制U87TR 細(xì)胞的替莫唑胺耐藥性和多藥耐藥蛋白1 的表達(dá)，而且TUSC7 可通過(guò)抑制miR-10a 的表達(dá)促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的抗性。

lncRNA AC003092.1 過(guò)表達(dá)增強(qiáng)替莫唑胺敏感性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并抑制耐替莫唑胺的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖，機(jī)制是lncRNA AC003092.1 通過(guò)充當(dāng)內(nèi)源性CeRNA 來(lái)抑制miR-195 的功能，從而導(dǎo)致TFPI-2 的表達(dá)增加，促進(jìn)替莫唑胺誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺更加敏感。

LINC01198 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中表達(dá)升高，敲低LINC01198顯著增加神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的敏感性，而且通過(guò)增強(qiáng)NEDD4-1 依賴性PTEN 的抑制發(fā)揮其致癌活性。

lncRNA FOXD2-AS1 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中高表達(dá)，下調(diào)FOXD2-AS1 抑制耐替莫唑胺膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲、增殖、遷移和耐藥性，同時(shí)通過(guò)增加miR-98-5p和抑制CPEB4 表達(dá)來(lái)增加凋亡。也有研究表明，F(xiàn)oxD2-AS1 下調(diào)，可通過(guò)調(diào)節(jié)MGMT 啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化狀態(tài)，降低A172 和U251 細(xì)胞替莫唑胺抗性。

lncRNA TP73-AS1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中顯著上調(diào)，可促進(jìn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的侵襲性和替莫唑胺抵抗力，并且與代謝相關(guān)基因和ALDH1A1的表達(dá)相關(guān)。

lncRNA NCK1-AS1 在復(fù)發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織和替莫唑胺耐藥細(xì)胞中表達(dá)增加，機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)miR-137/TRIM24 途徑增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的耐藥性；而下調(diào)NCK1-AS1 表達(dá)可抑制替莫唑胺耐藥細(xì)胞的細(xì)胞活力，增加替莫唑胺敏感性。

lncRNA DANCR（分化拮抗非蛋白編碼RNA）是一種常見(jiàn)于細(xì)胞質(zhì)的lncRNA，存在于人類染色體4q12。研究報(bào)道lncRNA DANCR 在人類多種不同癌癥中表達(dá)異常。有研究表明DANCR 表達(dá)與神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的順鉑敏感性呈負(fù)相關(guān)，可減弱順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，機(jī)制是DANCR通過(guò)激活神經(jīng)膠質(zhì)瘤AXL/PI3K/Akt/NF-κB 信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)順鉑耐藥。

lncRNA ZFAS1 是新發(fā)現(xiàn)的與腫瘤相關(guān)的lncRNA。研究表明，ZFAS1 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞中上調(diào)，下調(diào)ZFAS1表達(dá)可抑制U251和LN229細(xì)胞活力，并增強(qiáng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的化學(xué)敏感性，機(jī)制是下調(diào)ZFAS1，提高上調(diào)miR-432-5p 表達(dá)。

lncRNA UCA1（尿路上皮癌相關(guān)1）已被證明在各種類型的癌癥中發(fā)揮重要作用。UCA1 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中高度上調(diào)，且UCA1在U87和SHG139細(xì)胞中過(guò)表達(dá)顯著增加這些細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，機(jī)制可能是通過(guò)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲和遷移以及抗化學(xué)性的調(diào)節(jié)中發(fā)揮功能性作用。

lncRNA HOXD-AS1 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞中上調(diào)，并且與膠質(zhì)瘤病人生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。沉默HOXD-AS1表達(dá)可抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并增強(qiáng)順鉑敏感性，機(jī)制與miR-204有關(guān)。

lncRNA PVT1（漿細(xì)胞瘤多樣異位基因1）作為一種重要的癌性lncRNA，在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。研究表明下調(diào)PVT1 可增強(qiáng)紫杉醇的化學(xué)敏感性，誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡，明顯抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。

3 放療相關(guān)性lncRNA

lncRNA HMMR-AS1 是HMMR 反義RNA，位于人染色體5p34，是透明質(zhì)酸介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)受體（HMMR）的反義轉(zhuǎn)錄物。研究表明lncRNA HMMRAS1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)并穩(wěn)定HMMR mRNA，下調(diào)HMMR-AS1表達(dá)可以通過(guò)減少DNA修復(fù)蛋白ATM、RAD51 和BMI1，增加膠質(zhì)母細(xì)胞瘤放療敏感性。

lncRNA PCAT1（前列腺癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1），與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移及腫瘤病人預(yù)后密切相關(guān)。研究表明，PCAT1 在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中具有較高的表達(dá)，且下調(diào)PCAT1 表達(dá)抑制細(xì)胞增殖，增加放療導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡率和DNA損傷。

lncRNA XIST 和CREB1 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中過(guò)表達(dá)，而miR-329-3p在腦膠質(zhì)瘤中低表達(dá)，沉默XIST表達(dá)可通過(guò)增強(qiáng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤對(duì)X射線輻射的細(xì)胞敏感性來(lái)抑制細(xì)胞增殖、侵襲，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，機(jī)制是XIST可通過(guò)海綿化miR-329-3p增強(qiáng)CREB1的表達(dá)來(lái)抑制膠質(zhì)瘤的放射敏感性，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲并抑制細(xì)胞凋亡。

lncRNA GIHCG在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中表達(dá)升高，沉默GIHCG 表達(dá)可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡，并增強(qiáng)放射敏感性，機(jī)制是GIHCG靶向負(fù)調(diào)控miR-146a-3p表達(dá)。

綜上所述，本文主要對(duì)膠質(zhì)瘤放化療相關(guān)lncRNA 的研究進(jìn)展做了一個(gè)歸納。lncRNA 在膠質(zhì)瘤放化療中作用的研究越來(lái)越多，且研究方向多元化，對(duì)同一lncRNA對(duì)某種藥物在腫瘤細(xì)胞中耐藥性影響的不同作用機(jī)制，以及不同lncRNA對(duì)不同藥物耐藥性或者放射治療敏感性的影響都進(jìn)行了深入的研究。但是，如何將已發(fā)現(xiàn)的可能成為腫瘤放化療中新型治療靶點(diǎn)的lncRNA 運(yùn)用到實(shí)際的臨床工作中，還需要不斷深入的研究和實(shí)踐，以期為未來(lái)腫瘤的治療提供新的方向。