高血壓性腦出血病理解剖學與病理生理學的研究進展

劉 彪 王 鵬綜述 周 游審校

高血壓性腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）是一種神經重癥，發(fā)病率和病死率高。隨著HICH 臨床研究的不斷深入，對HICH病理生理改變的認識也逐漸加深。本文就HICH病理解剖學與病理生理學的研究進展作一綜述。

1 HICH的病理解剖學

1.1 腦部細小動脈的玻璃樣變 腦小動脈硬化是老年人常見的腦血管病變，特征是血管壁膠原增厚，管腔變窄和平滑肌進行性喪失，病理變化包括肥大細胞的死亡與彈性蛋白和膠原蛋白的胞外沉積。光鏡下，血管壁的原始分層結構逐漸消失，并被嗜伊紅均質狀染色膠原纖維所取代。年齡和高血壓是腦小動脈硬化的最強危險因素。研究顯示，高血壓動物模型的腦小動脈壁增厚，血管橫截面積增大，小動脈內徑縮小。中老年高血壓病人腦部細小動脈壁常發(fā)生玻璃樣變，即細小動脈硬化，導致脆性增加，彈性減弱，易繼發(fā)擴張、破裂和出血。

1.2 腦部細小動脈粥樣硬化 高血壓是顱內動脈粥樣硬化的主要危險因素。動脈粥樣硬化是一種慢性多因素炎性疾病，發(fā)病機制包括內皮損傷、炎癥反應、代謝紊亂、細胞增殖、泡沫細胞形成和動脈粥樣硬化斑塊破裂，內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的基礎。慢性應激可導致許多信號途徑可直接或間接地被激活，從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。動脈粥樣硬化的發(fā)展可能與血脂異常有關。此外，巨噬細胞源性泡沫細胞含有大量脂質，在動脈粥樣硬化斑塊的形成中起著關鍵作用。

1.3 粟粒性微動脈瘤的形成 慢性高血壓對腦血管的結構產生深遠影響，在長期高血壓作用下，腦細小動脈壁發(fā)生局限性擴張或壞死，形成粟粒性微動脈瘤。HICH 標本的病理學和三維重建研究顯示，所有細小動脈均發(fā)現急性動脈夾層，其整個肌肉層外膜中膠原纖維明顯增厚；未破裂粟粒性微動脈瘤的瘤壁由膠原纖維組成，發(fā)生破裂的可能性很高，有發(fā)生HICH的風險。

2 HICH的病理生理學

2.1 腦內血腫的占位效應 不斷擴大的血腫引起的占位效應是HICH發(fā)病后4 h內誘發(fā)腦損傷的機制之一。最初的血腫占位效應可能會通過剪切作用撕裂周圍的小動脈，從而導致繼發(fā)性出血和血腫再擴大。大血腫通常與顱內壓增高、腦組織移位等有關。血腫的相鄰組織物理破壞效應可以被定義為初級腦損傷。此外，HICH后也會出現腦水腫。血腫的質量效應和腦水腫形成會增加顱內壓并對神經網絡產生機械破壞。顱內壓升高會導致靜水壓增加，并影響神經元的環(huán)境壓力。由于血腫和水腫量的不斷增長可以產生較大的動靜水壓力差，當顱內壓大于20 mmHg 時，具有較高的病死率和不良預后發(fā)生率。細胞形態(tài)和組織結構的完整性對神經活動和功能至關重要。流體靜水壓力產生兩種機械效應：通過血腫的橫截面的橫向應力，以及其作用在周圍組織中的拉伸應力。研究發(fā)現靜水壓力增加神經元的死亡風險，還導致微小血管的結構紊亂與降解[16]。

2.2 腦內血腫的神經毒性作用 血腫的占位效應引起的腦損傷是在最初的幾小時內發(fā)生。但是，盡管沒有再出血或血腫擴大的跡象，許多HICH病人的臨床癥狀仍繼續(xù)惡化。HICH后，這種持續(xù)的腦損傷是由血腫的組成成分和代謝產物誘導的直接毒性和炎癥反應介導的，并加劇神經功能缺損。紅細胞溶解導致血紅蛋白釋放，血紅蛋白進一步分解為血紅素或其氧化形式，引起氧化應激反應，加劇腦水腫和神經元損傷。HICH 引起的慢性溶血會消耗觸珠蛋白，血紅蛋白容易分布到可能暴露于氧化條件的組織中，導致血紅素可從三價鐵中釋放；而游離血紅素具有毒性作用，可通過促進氧化反應和激活炎癥級聯反應來加速組織損傷。

基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一類鋅依賴性內肽酶，可降解細胞外基質蛋白質，造成血腦屏障破壞并導致繼發(fā)性出血。MMP促進組織重塑和細胞外基質蛋白（包括膠原蛋白、彈性蛋白、明膠和其他糖蛋白等）的更新。膠原蛋白和彈性蛋白對血管壁的結構完整性至關重要，并且是重要的MMP 底物。研究表明，HICH 相關血管的活性MMP 明顯高表達。活性MMP 分散地分布在內皮細胞和腦血管細胞外基質，導致內皮細胞和腦血管細胞外基質降解，增加血管通透性，加重腦水腫。

2.3 腦內血腫的凝血級聯反應HICH后血漿以及紅細胞的作用機制中，較為重要的是凝血級聯反應，其中包括凝血酶原和凝血酶。血腫形成后，凝血酶原和纖維蛋白原進入腦內，激活凝血級聯反應，凝血酶原轉變?yōu)槟福瑢⒗w維蛋白原裂解為纖維蛋白。凝血級聯反應的主要作用是止血。但是，凝血酶和纖維蛋白原在腦內中還有其他作用，可導致腦損傷。凝血酶可以激活小膠質細胞，誘導星形膠質細胞增生并破壞血腦屏障。另外，凝血酶具有神經毒性作用，低濃度可能是有益的，但高濃度是有害的。蛋白酶激活受體-1（protease activated receptor 1，PAR-1）是一種G蛋白偶聯受體，被凝血酶的絲氨酸蛋白水解酶直接激活，觸發(fā)多個生物級聯反應，可能會破壞室管壁并誘導腦積水。

纖維蛋白原是HICH 誘發(fā)的腦損傷中起作用的凝血級聯反應的另一成分。雖然，凝血酶將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白對于止血至關重要，但這些血凝塊有時會阻礙腦脊液的流動。有研究表明，血管外纖維蛋白原可以誘導炎癥反應，激活小膠質細胞，在隨后的腦損傷中起關鍵作用。

綜上所述，HICH 致殘率、病死率較高，目前，尚無廣泛認可的、有效的治療方法可改善HICH 導致的神經功能缺損和不良預后。了解其引起的腦損傷的病理生理機制，有可能提供新的治療方向并開發(fā)有效的治療方法。針對HICH 病理生理機制中相應的微觀分子學因素，制定相應的干預措施，可能是今后臨床治療HICH的新方向。