阿扎胞苷聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療中高危骨髓增生異常綜合征患者的療效及安全性

王 佩 董 照 楊艷敏

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是臨床常見的造血干細(xì)胞克隆性疾病，主要表現(xiàn)為血細(xì)胞造血無效、髓系細(xì)胞一系或多系發(fā)育異常，常伴貧血、出血及感染等臨床癥狀，隨病情進(jìn)展到中高危MDS極易轉(zhuǎn)化為急性白血病，危害到生命安全[1]?，F(xiàn)階段，臨床對于不同MDS患者病情發(fā)展?fàn)顩r多選擇個(gè)體化治療，如使用造血生長因子、免疫抑制劑、雄激素及誘導(dǎo)分化劑等藥物，中高危MDS患者體能狀態(tài)不佳，對治療藥物敏感性及耐受性不足，導(dǎo)致徹底治愈疾病或改善預(yù)后方面難以獲得理想效果[2]。因此，為患者選擇一種安全有效性高的治療方式對延長生存時(shí)間尤為重要。阿糖胞苷屬于嘧啶類抗代謝藥物，目前主要被用于治療急性白血病，有研究[3]發(fā)現(xiàn)小劑量阿糖胞苷在治療MDS時(shí)可預(yù)防轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病。阿扎胞苷屬于一種去甲基化藥物，具有減輕患者痛苦、增加生存期及改善預(yù)后等效果，因此也成為了治療MDS的高效藥物[4]。結(jié)合文獻(xiàn)資料猜測,小劑量阿糖胞苷與阿扎胞苷聯(lián)用可能提高治療效果，減輕患者痛苦，改善預(yù)后。本次研究通過隨機(jī)對照方法比較小劑量阿糖胞苷與阿扎胞苷聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療中高危MDS的安全和有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2020年6月邢臺(tái)市第一醫(yī)院接診的中高危MDS患者100例為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法劃分為研究組50例與對照組50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床骨髓染色體、病理及細(xì)胞形態(tài)檢查結(jié)合體征表現(xiàn)符合2019年版《骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>18歲；③經(jīng)過骨髓涂片檢查確診為中高危MDS(MDS的國際預(yù)后積分≥0.5分[5])；④不耐受骨髓干細(xì)胞移植治療；⑤自愿參與研究；⑥配合完成治療；⑦臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎等重要器官嚴(yán)重受損；②患先天性血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾?。虎凵嫫?3個(gè)月；④伴嚴(yán)重認(rèn)知障礙或精神疾??；⑤中途退出治療；⑥對本研究所用藥物有過敏情況。本次研究患者均簽署知情同意書，通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(倫理審批號(hào)：2018HB3X15)。兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 兩組患者均給予常規(guī)治療：對于貧血或出血多重組人紅細(xì)胞生成素注射液(由山東科興生物制品有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20000007 )糾正機(jī)體血紅蛋白水平，每周2次靜脈注射75～100 IU/kg；對于有感染者提供抗感染治療，對于營養(yǎng)不良者提供營養(yǎng)支持等。

1.2.1 對照組 行小劑量阿糖胞苷(哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H23021805)治療。予以肌內(nèi)注射10 mg，每日2次，連續(xù)治療21 d(1個(gè)療程)后停藥14 d繼續(xù)下一個(gè)療程，維持治療3個(gè)療程。

1.2.2 研究組 在對照組基礎(chǔ)上加用阿扎胞苷(Baxter Oncology GmbH，注冊證號(hào)H20170238)治療。每次皮下注射75 mg/m2,每日1次，在治療7 d內(nèi)若患者白細(xì)胞(white blood cell ,WBC)不足2.0×109/L需皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子75 μg/m2,每日1次；若患者WBC超出10.0×109/L則需停止用藥，連續(xù)治療3個(gè)療程(21 d為1個(gè)療程)。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效評價(jià)：3個(gè)療程結(jié)束后，根據(jù)《骨髓增生異常綜合征的診斷分型與預(yù)后判斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]評價(jià)患者的臨床療效。經(jīng)治療后患者貧血癥狀消除，未發(fā)生出血，WBC、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)及血小板(platelets，PLT)分別大于4×109/L、100 g/L、(80～100)×109/L，骨髓中原細(xì)胞小于5%，且上述指標(biāo)維持時(shí)間大于6個(gè)月表明為完全緩解(complete remission, CR)；經(jīng)治療后患者貧血及出血表現(xiàn)均明顯好轉(zhuǎn)，WBC、Hb及PLT水平均明顯提升，骨髓中原細(xì)胞下降超過50%，且維持時(shí)間至少3個(gè)月表明為部分緩解(partial remission,PR)；經(jīng)治療后貧血及出血表現(xiàn)均有所改善，WBC、Hb及PLT水平均提升，但不明顯，維持時(shí)間不足3個(gè)月表明為穩(wěn)定(stable disease,SD)；治療后貧血及出血癥狀未改善或加重，WBC、Hb及PLT水平均無變化或下降表明為進(jìn)展(progression of disease,PD)。治療總有效率為CR率與PR率之和。②身體狀態(tài)：分別在治療前后采用比色法測定患者的維生素B12及葉酸水平，使用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定鐵蛋白水平。③腫瘤抑制因子p15和細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子1(suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1)基因的甲基化狀態(tài)：于治療前后采用核酸提取儀與試劑盒(中國臺(tái)灣苪寶生醫(yī)股份有限公司)提取基因組DNA測定并計(jì)算患者p15和SOCS1基因的甲基化率。④安全性：統(tǒng)計(jì)兩組患者在治療期間發(fā)生的骨髓抑制、感染、惡心嘔吐等不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組治療總有效率(81.25%)高于對照組(62.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后鐵蛋白、維生素B12與鐵蛋白水平比較 治療前，兩組患者鐵蛋白、維生素B12及葉酸水平對比均無顯著差異(P>0.05)。兩組患者治療前后鐵蛋白、維生素B12差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療前后葉酸差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后鐵蛋白、維生素B12與鐵蛋白水平比較

2.3 兩組患者治療前后p15和SOCS1基因的甲基化狀態(tài)比較 治療前，兩組患者p15、SOCS1基因的甲基化率對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，研究組患者p15(2.00%)、SOCS1基因(4.00%)的甲基化率明顯低于對照組(14.00%比14.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表4 兩組患者治療前后p15和SOCS1基因的甲基化狀態(tài)比較[例(%)]

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

MDS在臨床中是常見的血液系統(tǒng)惡性疾病，多發(fā)于中老年群體，主要病理特征為血細(xì)胞減少、病態(tài)造血，大部分患者會(huì)在治療過程中由于出血、感染等并發(fā)癥造成死亡，當(dāng)疾病發(fā)展到中高危時(shí)容易發(fā)生嚴(yán)重造血功能障礙，引發(fā)急性髓系白血病轉(zhuǎn)化；若不及時(shí)采取有效治療導(dǎo)致病情進(jìn)一步發(fā)展，會(huì)增加治療難度及并發(fā)癥發(fā)生率，威脅到患者的生命健康[7-8]。以往臨床治療MDS主要采用大劑量阿糖胞苷標(biāo)準(zhǔn)化療鞏固強(qiáng)化療效，但由于該病患者年齡較大，機(jī)體功能呈生理性衰退，并且常合并糖尿病、高血壓等慢性病，因此對化療耐受性較差，治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率較高，部分患者還因無法耐受而中斷治療，導(dǎo)致療效欠佳，預(yù)后不良[9]。

近年來,隨著醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究不斷深入，惡性腫瘤與遺傳學(xué)基因關(guān)系受到一定關(guān)注。研究[10]表明，MDS與急性髓系白血病發(fā)生機(jī)制離不開信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常表現(xiàn)。MDS、急性髓系白血病、多發(fā)性骨髓瘤以及惡性淋巴瘤等血液系統(tǒng)疾病患者機(jī)體常表現(xiàn)為抑癌基因、促凋亡基因產(chǎn)生甲基化高度轉(zhuǎn)變，使得抑癌基因活性下降，誘發(fā)血液系統(tǒng)惡性疾病[11]。阿扎胞苷是臨床常用的去甲基化藥物之一，作為DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可有效抑制DNA與RNA合成，快速殺滅S期細(xì)胞，近年來也被用于治療MDS,取得了顯著成效[12-13]。本次研究發(fā)現(xiàn)，研究組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，表明阿扎胞苷聯(lián)合小劑量阿糖胞甘可有效改善患者貧血、感染等臨床癥狀，提高治療效果，對進(jìn)一步提高患者生存質(zhì)量尤為關(guān)鍵。阿糖胞苷主要是通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制MDS轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病，但對于合并多種疾病、體弱或老年患者而言，高劑量易引發(fā)感染、出血，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此，本次研究選擇了小劑量阿糖胞苷，確保了治療安全性。阿扎胞苷在用藥后可有效調(diào)節(jié)基因表達(dá)、細(xì)胞分化，改善脫氧核糖核酸代謝，形成一種細(xì)胞毒效用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，進(jìn)而損傷細(xì)胞功能，加快腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的效果[14]。

鐵蛋白是鐵的儲(chǔ)存形式，也是人體所需微量元素，可用于判斷機(jī)體是否存在鐵負(fù)荷過量、缺鐵現(xiàn)象，若人體內(nèi)鐵含量過高、過度沉積，可能發(fā)生鐵過載，繼而出現(xiàn)臟器功能異常、感染等臨床表現(xiàn)。維生素B12、葉酸是人體重要的造血原料，也是DNA合成輔酶元素之一，當(dāng)人體維生素B12、葉酸代謝異常時(shí)，會(huì)使機(jī)體紅細(xì)胞DNA合成障礙，引發(fā)具有巨幼樣變[15-16]。因此，在中高危MDS中監(jiān)測鐵蛋白、維生素B12、葉酸水平可反映身體狀態(tài)與治療效果。本次研究中，研究組治療后鐵蛋白、維生素B12及葉酸水平均低于對照組(P<0.05)，提示阿扎胞苷聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療效果比單用小劑量阿糖胞苷治療效果更佳，可更好地改善身體狀態(tài)，延緩生存期。近年來隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，臨床在MDS患者中也發(fā)現(xiàn)了大部分患者存在基因突變。韓穎等[17]研究證實(shí)，MDS患者基因中甲基化表現(xiàn)顯著增多，并且存在多個(gè)基因甲基化患者預(yù)后更差。p15作為一種腫瘤抑制因子，主要存在染色體短臂9p12區(qū)域，在MDS患者中常表現(xiàn)為甲基化，并且與疾病嚴(yán)重程度與預(yù)后存在一定聯(lián)系。SOCS1作為SOCS家族的一員，主要通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)，對腫瘤細(xì)胞生長活性進(jìn)行抑制，當(dāng)發(fā)生甲基化時(shí)會(huì)引起下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制作用下降，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖，引起腫瘤發(fā)生[18]。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組治療后兩項(xiàng)指標(biāo)甲基化率均比對照組低(P<0.05)，由此表明阿扎胞苷與小劑量阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用可抑制MDS患者p15、SOCS1基因轉(zhuǎn)化成甲基化，減慢MDS轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病進(jìn)展，改善預(yù)后。究其原因?yàn)樗幬锫?lián)合應(yīng)用后可促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖，提高外周血細(xì)胞數(shù)量，改善骨髓造血微環(huán)境，增加骨髓中原始細(xì)胞比例，調(diào)控染色體核型，促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，從而達(dá)到抗腫瘤目的。

綜上所述，阿扎胞苷聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療有助于提高中高危MDS患者的臨床療效，改善患者生存狀態(tài)，安全性較高，值得臨床應(yīng)用。