不同肺容積方法定義的劑量學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)放療后非小細(xì)胞肺癌患者放射性肺炎的效能比較

李銳彪, 任成波, 王 聰, 李雅茹

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 放射治療科, 河北 張家口, 075000)

放射治療在肺癌治療中發(fā)揮著重要作用，但2級(jí)或更高級(jí)別的放射性肺炎(RP)存在常見的劑量限制，可顯著降低患者的治療率和生活質(zhì)量[1]。近年來，容積調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)與同步化療用于治療不可切除的局部晚期肺癌的報(bào)道越來越多[2]。2018年，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南第4版根據(jù)放射治療腫瘤協(xié)作組(RTOG)0617的二次分析，推薦將IMRT作為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)三維適形外照射放療以外的首選放射治療技術(shù)[3-4]。此外，研究[5]發(fā)現(xiàn)，基于劑量容積直方圖計(jì)算的正常肺容量也不一致，這可能對(duì)劑量學(xué)參數(shù)的變化和臨床治療決策的評(píng)估產(chǎn)生重大影響。在RTOG 0617中，肺容積被定義為不包括臨床靶區(qū)(CTV)的雙側(cè)肺容積，即不包括計(jì)劃靶區(qū)容積(PTV)[6]或大體腫瘤容積(GTV)[7]。目前, RTOG和歐洲放射和腫瘤學(xué)會(huì)放射腫瘤實(shí)踐咨詢委員會(huì)(ESTRO-ACROP)指南建議，采用GTV來標(biāo)準(zhǔn)化不同機(jī)構(gòu)之間的肺容量定義[8]。然而，目前尚不清楚哪種肺定義更適合預(yù)測(cè)癥狀性RP，尤其是在使用IMRT的情況下。本研究假設(shè)不同肺定義之間可能存在劑量學(xué)參數(shù)變化，并且特定的正常肺定義方法在RP預(yù)測(cè)中可能優(yōu)于其他方法。本研究比較3種肺容積[全肺容積、PTV和計(jì)劃大體腫瘤靶區(qū)容積(PGTV)]定義的劑量學(xué)參數(shù)的差異及其對(duì)癥狀性RP的預(yù)測(cè)效能，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院接受IMRT的92例NSCLC患者的資料。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 首次接受胸部放射治療者; ② 僅接受IMRT技術(shù)聯(lián)合手術(shù)或化療者; ③ 處方劑量PGTV≥50 Gy(2.00～2.20 Gy/d)和PTV≥45 Gy(1.80 Gy/d)者; ④ 使用6 MV光子，有可用的劑量學(xué)數(shù)據(jù)者; ⑤ 有至少3個(gè)月的隨訪記錄者。本研究不包括接受中期計(jì)算機(jī)斷層掃描和重新計(jì)劃適應(yīng)性放射治療的患者。

采用千伏級(jí)錐形束計(jì)算機(jī)斷層掃描圖像引導(dǎo)放射治療以減少每日擺位誤差和解剖變化引起的交叉幾何位移。評(píng)估的劑量學(xué)因素來源于3個(gè)肺容積方法定義的正常肺組織接受放射劑量高于5 Gy照射的體積百分比(V5)、正常肺組織接受放射劑量高于20 Gy照射的體積百分比(V20)和平均肺劑量(MLD)。分析年齡、性別、腫瘤分期、接受化療或手術(shù)、目標(biāo)處方和劑量等臨床因素。

1.2 治療計(jì)劃

對(duì)患者的治療位置進(jìn)行治療計(jì)劃CT掃描，患者取仰臥位，手臂舉過頭頂。掃描應(yīng)包括至少5 mm切片厚度的整個(gè)胸部。預(yù)處理正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET/CT)用于腫瘤分期和腫瘤容積描繪。GTV定義為治療計(jì)劃CT或治療前PET掃描可見的原發(fā)性腫瘤和陽性轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。CTV定義為包括GTV及其邊緣為0.5～1.0 cm(鱗狀細(xì)胞的GTV邊緣約為6 mm, 其他類型的GTV邊緣約為8 mm)。治療醫(yī)師勾畫出腫瘤和靶區(qū)的輪廓。PGTV定義為包括GTV及其邊緣5 mm均勻擴(kuò)張, PTV定義為包括CTV及其邊緣5 mm均勻擴(kuò)張。

使用Pinnacle治療計(jì)劃系統(tǒng)(德國Philips Medical Systems公司)、Collapsed Cone Convolution算法、Eclipse軟件(美國Varian medical systems公司)分析各向異性算法完成放射治療。使用肺異質(zhì)性校正計(jì)算輻射劑量分布。

1.3 肺容積定義和肺劑量容積直方圖

通過閾值自動(dòng)分割然后手動(dòng)編輯，使用肺窗在CT數(shù)據(jù)集中描繪肺輪廓。所有膨脹、塌陷、纖維化和肺氣腫的肺組織輪廓都包含肺實(shí)質(zhì)中的小血管。排除大血管、氣管和近端支氣管樹。

使用雙側(cè)肺總?cè)莘e生成3組正常肺劑量容積的直方圖，排除雙側(cè)肺PGTV和PTV的計(jì)劃GTV目標(biāo)。從每個(gè)雙側(cè)肺劑量容積直方圖中提取3個(gè)劑量學(xué)因子:V5、V20和MLD。

1.4 RP的評(píng)估

根據(jù)美國國家癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.03版[9], 根據(jù)臨床和影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)RP進(jìn)行診斷和分級(jí)。RP的診斷為不能歸因于其他原因(如感染或腫瘤復(fù)發(fā))的影像學(xué)肺炎。1級(jí)RP屬于影像學(xué)RP, 無癥狀或癥狀輕微，不需要醫(yī)療干預(yù); 2級(jí)RP有癥狀，但不干擾日?；顒?dòng); 3級(jí)RP有癥狀，影響日?；顒?dòng)或需要吸氧; 4級(jí)RP患者需要輔助通氣; 5級(jí)RP通常致命。癥狀性RP事件定義為2級(jí)及以上的RP, 終點(diǎn)時(shí)點(diǎn)為發(fā)生癥狀性RP≤3個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)。采用均值和95%置信區(qū)間(CI)描述，對(duì)非正態(tài)連續(xù)變量使用中位數(shù)和極差描述符合正態(tài)分布的連續(xù)變量; 采用[n(%)]表示分類變量進(jìn)行描述。采用單變量Logistic回歸分析以評(píng)估臨床和劑量學(xué)因素與癥狀性RP發(fā)生的相關(guān)性。癥狀性RP與非癥狀性RP患者劑量學(xué)因素的差異比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)算受試者工作特征(ROC)曲線的曲線下面積(AUC)以量化各種MLD能力。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基線資料和臨床特征與癥狀性RP的相關(guān)性

92例患者接受手術(shù)或化療治療，所有患者接受IMRT治療，處方劑量為50～70 Gy。13例患者(14.1%)治療后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)急性癥狀性RP, 無患者出現(xiàn)5級(jí)RP。年齡、性別、臨床分期、PGTV、PTV、PGTV處方和PTV處方劑量、化療或手術(shù)與癥狀性RP的發(fā)生無相關(guān)性(P>0.05), 見表1。

表1 患者基線資料和臨床特征與癥狀性RP的相關(guān)性[n(%)]

2.2 劑量學(xué)因素與癥狀性RP的相關(guān)性

Mann-WhitneyU檢驗(yàn)顯示, PTV方法定義的V5、V20和MLD在癥狀性RP和非癥狀性RP患者中比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PGTV方法定義的MLD在癥狀性RP和非癥狀性RP患者中比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045)。Logistic回歸分析顯示, PTV方法和PGTV方法的MLD與癥狀性RP的發(fā)生相關(guān)(P<0.05), 見表2。

2.3 癥狀性RP預(yù)測(cè)評(píng)估的ROC曲線

采用ROC曲線評(píng)估劑量學(xué)參數(shù)MLD對(duì)癥狀性RP的預(yù)測(cè)能力。PTV方法定義的MLD具有最高AUC值(0.798), 高于PGTV方法定義的MLD(0.699)和全肺容積方法定義的MLD(0.605)的AUC值(P<0.05), 見圖1。

3 討 論

研究[10]發(fā)現(xiàn)，不同肺定義可能對(duì)IMRT治療的肺癌患者的V5、V20和MLD產(chǎn)生顯著影響，因此臨床IMRT中不應(yīng)忽視肺定義的選擇。本研究發(fā)現(xiàn)，劑量學(xué)參數(shù)非臨床變量，與癥狀性RP的發(fā)展有相關(guān)性。與其他2種方法定義的V20和MLD比較, PTV方法定義的V20和MLD與癥狀性RP發(fā)展的相關(guān)性更強(qiáng)。與PGTV方法定義的MLD相比, PTV方法定義的MLD能夠提高癥狀性RP的預(yù)測(cè)性能。

表2 癥狀性RP患者和非癥狀性RP患者劑量學(xué)因素差異 [M(P25, P75)]

劑量差異可能會(huì)產(chǎn)生重大的臨床影響。臨床正常組織效應(yīng)的定量分析(QUANTEC)的肺項(xiàng)目中，審查了70多篇已發(fā)表文獻(xiàn)，但劑量學(xué)數(shù)據(jù)是根據(jù)不同的肺容積定義計(jì)算得出的[11]。BUCKNELL N W等[12]薈萃分析中使用線性插補(bǔ)方程來轉(zhuǎn)換PTV和PGTV方法定義V20和MLD。這種方式克服了不相容的肺容量定義方法，可以減小各種研究的劑量-癥狀性RP關(guān)系差異。然而，本研究認(rèn)為, PTV因不同患者而異，一個(gè)簡單的擬合方程無法準(zhǔn)確轉(zhuǎn)換2種方法的劑量學(xué)參數(shù)，尤其是當(dāng)PTV高于平均值時(shí)[13]。

研究[14]表明，與PTV方法比較, PGTV方法能夠提供更準(zhǔn)確的肺毒性預(yù)測(cè)結(jié)果。本研究出現(xiàn)相反的結(jié)論可能是因?yàn)? 首先，其他研究的癥狀性RP預(yù)測(cè)結(jié)果中定義的CTV的輪廓是直接從GTV中獲取的，而非CTV獲取，而本研究描繪的輪廓均為0.8 cm, 均勻擴(kuò)張(包括淋巴結(jié)區(qū)域)；其次，本研究納入了Ⅳ期姑息性放射治療的患者，處方治療劑量更高。此外，本研究所有的治療均使用IMRT而非3D-CRT。

對(duì)于3D-CRT和IMRT技術(shù), PTV內(nèi)的劑量異質(zhì)性指數(shù)可能不同[15], PTV劑量覆蓋率始終為95%左右，2種技術(shù)的主要?jiǎng)┝糠植疾町愇挥谥委熌繕?biāo)容積之外的區(qū)域，因?yàn)镮MRT能夠照射更大的肺容積，提供更高的適形劑量。肺癌患者使用IMRT得出的V20和MLD與使用3D-CRT接近，但具有2種完全不同的劑量直方圖形狀。

本研究存在以下方面的局限性：首先，治療計(jì)劃是在2個(gè)不同治療計(jì)劃系統(tǒng)中計(jì)算的，如果使用另一種方法計(jì)算患者使用劑量，劑量-體積直方圖參數(shù)可能會(huì)略有不同；其次，本研究為一項(xiàng)單機(jī)構(gòu)回顧性研究，接受IMRT治療的患者樣本量相對(duì)較小。本研究使用IMRT技術(shù)驗(yàn)證了不同肺定義對(duì)劑量和RP預(yù)測(cè)的不可忽視的影響。因此在臨床實(shí)踐和決策中，使用特定劑量前，醫(yī)師應(yīng)考慮技術(shù)相似性和不同肺定義對(duì)研究造成的影響。本研究從PTV方法中確定了劑量學(xué)參數(shù)與癥狀性RP具有較好的相關(guān)性，在預(yù)測(cè)癥狀性RP方面具有較高價(jià)值。