老年人群睡眠特點(diǎn)及其與認(rèn)知損害相關(guān)性的研究進(jìn)展

吳子幸, 胡 欣, 江 偉

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇一醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科, 安徽 合肥, 230031)

良好的睡眠可以使人的精力和體力得到及時恢復(fù)，保障正常的認(rèn)知活動，促進(jìn)記憶、語言、決策、信息處理等各種認(rèn)知功能的發(fā)展[1]。人類的衰老過程常伴隨著睡眠的改變，特別是睡眠相關(guān)疾病的患病率會顯著增高。越來越多的證據(jù)[2-3]表明，睡眠問題可能會加速衰老過程并導(dǎo)致多種慢性疾病的發(fā)生。從睡眠角度來看，老化過程伴隨的睡眠模式的復(fù)雜變化與認(rèn)知障礙風(fēng)險增加有關(guān)[4]。睡眠相關(guān)疾病已越來越多地被認(rèn)為是加速認(rèn)知能力下降和癡呆發(fā)展的潛在危險因素[5-6], 但老年人群的睡眠問題和認(rèn)知損害常得不到恰當(dāng)?shù)脑\斷與治療。因此，有效的睡眠管理可能成為預(yù)防老年人認(rèn)知損害的有效手段。本文對老年人群睡眠特點(diǎn)及其與認(rèn)知損害相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為認(rèn)知損害的早期預(yù)防提供新的思路和方法。

1 老年人群的睡眠特點(diǎn)

1.1 老化過程中的睡眠改變

根據(jù)睡眠過程中腦電、眼球運(yùn)動及身體肌肉張力的改變，睡眠周期可分為非快速眼動(NREM)睡眠期和快速眼動(REM)睡眠期，其中NREM睡眠期又可進(jìn)一步分為NREM 1期、NREM 2期和NREM 3期。NREM 1期和NREM 2期統(tǒng)稱為淺睡期, NREM 3期稱為深睡期或“慢波”睡眠期。

人類老化過程中，睡眠會發(fā)生一定改變: ① 睡眠結(jié)構(gòu)改變，包括睡眠宏觀結(jié)構(gòu)的改變(如睡眠潛伏期延長、睡眠總時長減少、淺睡期相對延 長而深睡期縮短等)和睡眠微觀結(jié)構(gòu)的改變(如K復(fù)合波和睡眠紡錘波的數(shù)量和密度顯著下降)[7]。② 晝夜節(jié)律改變，由于老年人內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂及衰退，其晝夜節(jié)律活動發(fā)生相應(yīng)改變，包括節(jié)律幅度降低、節(jié)律模式減弱、峰值節(jié)律活動改變等，引起晝夜節(jié)律紊亂性睡眠-覺醒障礙(CRSWD)，即夜間覺醒增多、早醒、覺醒后難以入睡等現(xiàn)象，進(jìn)一步導(dǎo)致睡眠質(zhì)量及睡眠效率下降[8]。③ 白天過度嗜睡(EDS), 指夜間睡眠質(zhì)量難以維持白天理想的清醒狀態(tài)而出現(xiàn)嗜睡癥狀。睡眠的改變(包括夜間易醒或早醒、入睡困難等)使得完整的睡眠周期碎片化，并引發(fā)EDS癥狀，對老年人的身心健康造成了嚴(yán)重影響。

1.2 老化過程中常見的睡眠相關(guān)疾病

衰老過程可促進(jìn)多種睡眠相關(guān)疾病的發(fā)生，流行病學(xué)調(diào)查[9]發(fā)現(xiàn)60歲以上人群睡眠相關(guān)疾病的發(fā)病率為30%～40%。常見的睡眠相關(guān)疾病包括: ① 失眠癥，指多種因素引起的睡眠啟動或維持困難，每周至少出現(xiàn)3次以上，會導(dǎo)致睡眠滿意度普遍降低，是常見的睡眠相關(guān)疾病。若失眠癥狀持續(xù)3個月以上，即為慢性失眠，普通人群中大約有10%的人患有慢性失眠，平均年齡約43.7歲，老年人群由于生活方式的改變、慢性疾病的增多以及藥物的使用等，慢性失眠的發(fā)病率顯著升高[10]。② 睡眠呼吸障礙(SDB), 通常指多種因素導(dǎo)致的睡眠過程中呼吸不暢、通氣不足，可造成間歇性缺氧、高碳酸血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，常見疾病包括鼾癥、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等。相關(guān)研究[11]顯示，評估阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征嚴(yán)重程度的睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)在20～24歲人群中為1.4次/h, 而在75～80歲老年人群中則顯著上升為21.9次/h。③ 快動眼睡眠行為障礙(RBD), 指在REM睡眠期出現(xiàn)與夢境相關(guān)的肢體暴力活動，其在一般人群中的發(fā)病率為0.38%～1.06%, 發(fā)病年齡多為40～70歲。根據(jù)病因分類, RBD可分為特發(fā)性RBD和繼發(fā)性RBD, 其中特發(fā)性RBD約占60%[12]。特發(fā)性RBD現(xiàn)已被認(rèn)為是神經(jīng)變性病的前驅(qū)階段，超過75%的特發(fā)性RBD會轉(zhuǎn)化為α-突觸核蛋白病，包括帕金森病、路易體癡呆等。特發(fā)性RBD與帕金森病的臨床伴發(fā)率為15%～46%, 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測下伴發(fā)率為46%～58%[13]。④ 不寧腿綜合征(RLS), 指下肢于休息時出現(xiàn)難以忍受的不適，運(yùn)動、按摩可暫時緩解，但癥狀于休息或睡眠時反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者睡眠質(zhì)量，常導(dǎo)致繼發(fā)性失眠和抑郁。原發(fā)性RLS的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，可能與多巴胺能系統(tǒng)功能障礙和腦內(nèi)鐵含量降低有關(guān)，繼發(fā)性RLS的病因多與妊娠期、帕金森病、腎功能衰竭等相關(guān)[14-15]。流行病學(xué)資料[16]顯示，中國的RLS患病率為1.2%～5.0%, 且RLS常見于中老年人。

2 老化過程中的睡眠改變與認(rèn)知損害的相關(guān)性

認(rèn)知主要指認(rèn)識活動的過程，包括感覺、知覺、記憶、思維、想象和語言等，認(rèn)知功能障礙主要包括輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)與癡呆。MCI被認(rèn)為是一種癡呆前狀態(tài)，指在特定認(rèn)知領(lǐng)域存在認(rèn)知障礙，而日常生活功能通常得以保留。癡呆的病因主要包括非變性疾病(如血管性癡呆)和變性疾病(包括阿爾茨海默病、路易體癡呆等)。與年輕人相比，老年人更易受到認(rèn)知障礙帶來的不良影響。老化過程可引起人體多方面機(jī)能的全面退化，特別是認(rèn)知水平下降，對老年人的日常生活造成嚴(yán)重影響，故降低MCI發(fā)生率和一般老齡化人群癡呆罹患風(fēng)險的干預(yù)措施目前已越來越多地成為研究重點(diǎn)。

2.1 睡眠結(jié)構(gòu)改變與認(rèn)知損害

一項(xiàng)基于社區(qū)老年人睡眠健康狀況的研究[17]顯示, NREM 1期占比相對增多、REM睡眠期占比相對減少與受試人群認(rèn)知能力惡化相關(guān), REM睡眠期占比每下降1%，老年人患癡呆癥的風(fēng)險將增加9%。一項(xiàng)針對認(rèn)知功能正常的老年人群的研究[18]提示，總慢波睡眠減少與腦脊液內(nèi)β-淀粉樣蛋白、tau蛋白水平升高有關(guān)。此外，在不改變睡眠持續(xù)時間或效率的情況下，通過實(shí)驗(yàn)破壞NREM睡眠期慢波活動也會導(dǎo)致35～65歲健康人群的腦脊液β-淀粉樣蛋白增多[19]。由此提示，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、慢波睡眠及REM睡眠期減少或破壞可能與大腦中tau蛋白和β-淀粉樣蛋白的累積存在一定關(guān)聯(lián)，而tau蛋白及β-淀粉樣蛋白增多均為阿爾茨海默病相關(guān)病理改變，tau蛋白分布數(shù)量與認(rèn)知衰退及大腦萎縮程度呈正相關(guān)，而β-淀粉樣蛋白的沉積可促進(jìn)大腦炎癥產(chǎn)生，進(jìn)一步引起大腦結(jié)構(gòu)改變及認(rèn)知功能障礙[20-21]。因此，糾正睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂可能成為防治早期認(rèn)知功能障礙的一個新靶點(diǎn)。

2.2 晝夜節(jié)律改變與認(rèn)知損害

老年人的晝夜節(jié)律機(jī)制效率低下，使得其大多伴有CRSWD。相關(guān)研究[22]提示, CRSWD與高齡人群認(rèn)知損傷相關(guān)。TRANAH G J等[23]研究了1 282名老年女性5年內(nèi)晝夜節(jié)律活動(基于活動描記法)與MCI、癡呆癥的關(guān)系，結(jié)果顯示，晝夜節(jié)律穩(wěn)定性位于后25%(晝夜節(jié)律穩(wěn)定性低)的人群，較節(jié)律穩(wěn)定性高的人群5年內(nèi)發(fā)生癡呆或MCI的概率高50%。調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期最重要的結(jié)構(gòu)是下丘腦視交叉上核，其對松果體分泌褪黑素具有一定調(diào)節(jié)作用，而褪黑素的分泌具有顯著節(jié)律性，并與睡眠覺醒周期有關(guān)。已有研究[24]證實(shí)，阿爾茨海默病早期即可發(fā)生下丘腦視交叉上核神經(jīng)元變性和24 h褪黑素水平改變。動物實(shí)驗(yàn)[25]結(jié)果顯示，晝夜節(jié)律的中斷會對海馬功能如學(xué)習(xí)、記憶能力造成一定損害。因此，下丘腦視交叉上核神經(jīng)元變性和褪黑素水平改變可能是參與晝夜節(jié)律失調(diào)，引起睡眠-覺醒障礙，并進(jìn)一步加劇認(rèn)知障礙的一種機(jī)制。

2.3 EDS與認(rèn)知損害

已有研究[26]表明，白天嗜睡與老年人認(rèn)知能力下降具有顯著相關(guān)性。一項(xiàng)研究[27]對1 374名年齡≥50歲的受試者進(jìn)行觀察，通過結(jié)構(gòu)性磁共振檢測方法探討EDS與老年人皮質(zhì)厚度和海馬體積之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，與對照組相比, EDS組所有測試的認(rèn)知領(lǐng)域得分都顯著降低，同時EDS組顳葉萎縮、海馬體積縮小更明顯。正常衰老過程伴隨大腦整體皮質(zhì)萎縮，伴隨EDS的老年人顳葉皮質(zhì)萎縮更明顯，而顳葉的萎縮，特別是海馬體積的縮小，與癡呆癥的病理生理過程相似[28]。由此提示，EDS可能與潛在的神經(jīng)變性有關(guān)，作者推測EDS可能是睡眠期間代謝性神經(jīng)毒性副產(chǎn)物清除受損或維持清醒相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)變性的伴隨現(xiàn)象，或可成為預(yù)測認(rèn)知功能受損的一個指標(biāo)。

3 老化過程常見睡眠相關(guān)疾病與認(rèn)知損害的相關(guān)性

3.1 失眠癥與認(rèn)知損害

一項(xiàng)關(guān)于老年人慢性失眠與認(rèn)知改變相關(guān)性的研究[29]使用蒙特利爾認(rèn)知評估量表評估慢性失眠組老年人和同期健康體檢組老年人的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)慢性失眠組的注意、視功能與執(zhí)行功能、延遲回憶、命名、定向得分均低于健康體檢組。另一項(xiàng)探討原發(fā)性失眠患者認(rèn)知功能特點(diǎn)的研究[30]發(fā)現(xiàn)，患者的長時記憶、短時記憶、學(xué)習(xí)能力、注意廣度均有所損害。以上研究均提示失眠與認(rèn)知功能損害具有相關(guān)性，集中表現(xiàn)在注意、記憶以及執(zhí)行功能受損。一項(xiàng)探討慢性失眠患者認(rèn)知改變及頭顱影像學(xué)特點(diǎn)的研究[31]納入27名老年慢性失眠患者和30名健康對照者，進(jìn)行一系列神經(jīng)心理學(xué)測試、睡眠量表及影像學(xué)評估，發(fā)現(xiàn)海馬萎縮程度與匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)、覺醒指數(shù)呈正相關(guān)，包括基底節(jié)、丘腦在內(nèi)的皮層下結(jié)構(gòu)的萎縮程度與受試者語言流暢性、語言記憶、視覺記憶、執(zhí)行功能得分呈負(fù)相關(guān)，提示慢性失眠患者睡眠質(zhì)量的下降及覺醒指數(shù)的升高與海馬萎縮相關(guān)，基底節(jié)、丘腦的萎縮變化與認(rèn)知能力下降相關(guān)。基底節(jié)及丘腦被認(rèn)為是額葉-皮層下回路的主要結(jié)構(gòu)，對認(rèn)知功能起調(diào)節(jié)作用，慢性失眠患者睡眠質(zhì)量下降、睡眠碎片化可能與海馬萎縮相關(guān)，而包括基底節(jié)、丘腦在內(nèi)的皮層下結(jié)構(gòu)萎縮可能為慢性失眠患者認(rèn)知功能受損的病理機(jī)制之一。

3.2 SDB與認(rèn)知損害

老年人群罹患SDB的概率相較年輕人群更高, YAFFE K等[32]選取298名老年女性(平均年齡82.3歲)分析SDB(通過家庭式多導(dǎo)睡眠監(jiān)測評估)與隨后5年MCI發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果提示，患有SDB(AHI≥15次/h)的老年女性5年隨訪期間發(fā)生MCI的風(fēng)險增加了近2倍。CHANG W P等[33]研究發(fā)現(xiàn)，確診SDB的患者70歲以后罹患癡呆癥的風(fēng)險增加3.2倍。上述研究均表明，老年人群的SDB與認(rèn)知功能下降存在一定關(guān)聯(lián)。SDB會導(dǎo)致睡眠碎片化和間歇性低氧血癥，具體而言，睡眠碎片化所致的反復(fù)微覺醒會改變睡眠宏觀結(jié)構(gòu)(NREM 3期和REM睡眠期時間縮短)和微觀結(jié)構(gòu)(慢波睡眠和睡眠紡錘波數(shù)量減少)，而連續(xù)性睡眠、慢波睡眠、REM睡眠期及睡眠紡錘波在大腦可塑性以及記憶形成與鞏固中起著關(guān)鍵作用，因此, SDB引起的慢性睡眠變化可能對認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響[34]。關(guān)于間歇性低氧血癥，有研究[35]提示，在有癡呆風(fēng)險的老年人中, REM睡眠期SDB相關(guān)間歇性低氧血癥與前扣帶皮層代謝物谷胱甘肽與肌酐比值增加具有相關(guān)性，而這一比值的增加與大腦執(zhí)行功能的減退有關(guān)。另有研究[36]指出了缺氧的神經(jīng)退行性作用，包括與記憶和高級認(rèn)知功能相關(guān)區(qū)域的灰質(zhì)改變、腦氧化應(yīng)激增加和腦能量異常，這些變化常發(fā)生在海馬等易受阿爾茨海默病病理生理學(xué)影響的區(qū)域。以上研究均支持SDB在認(rèn)知障礙發(fā)展中的作用，故針對SDB的早期治療干預(yù)可能延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生與進(jìn)展。

3.3 RBD與認(rèn)知損害

一項(xiàng)評估特發(fā)性RBD患者認(rèn)知受損特征的研究[37]選取24例參照《國際睡眠障礙分類》(第3版)確診特發(fā)性RBD的患者納入特發(fā)性RBD組，另選取25例經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測檢查排除RBD的受試者納入健康對照組，使用Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形(ROCF)測驗(yàn)、詞語流暢性測驗(yàn)、ROCF回憶測試等方法全面評估2組受試者認(rèn)知功能，結(jié)果提示特發(fā)性RBD組視空間能力、記憶學(xué)習(xí)能力得分顯著降低。該研究進(jìn)一步使用磁共振定量磁敏感圖技術(shù)觀察特發(fā)性RBD組腦內(nèi)鐵沉積特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)特發(fā)性RBD組患者腦內(nèi)尾狀核頭、殼核及小腦齒狀核鐵沉積異常增多，推測其可能為特發(fā)性RBD患者認(rèn)知功能受損的病理機(jī)制之一。另一項(xiàng)研究[38]使用靜息態(tài)功能磁共振檢查評估丘腦-皮質(zhì)功能連接情況及其與特發(fā)性RBD患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，共納入37名經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測確診特發(fā)性RBD的患者和15名年齡、性別相匹配的對照者，靜息態(tài)功能磁共振檢查和綜合神經(jīng)心理學(xué)評估結(jié)果顯示，特發(fā)性RBD患者的單詞列表識別、結(jié)構(gòu)性回憶方面得分顯著下降(提示語言和視空間記憶能力受損)，而左側(cè)丘腦與枕部之間的功能連接顯著增加(提示其可能為特發(fā)性RBD患者早期認(rèn)知障礙的保護(hù)性代償反應(yīng))。

3.4 RLS與認(rèn)知損害

目前, RLS與認(rèn)知功能改變的關(guān)系仍眾說不一。一項(xiàng)納入222例RLS患者和1 669例無RLS患者的前瞻性研究[39]使用簡易智力狀態(tài)檢查量表評估受試者(年齡≥50歲)認(rèn)知水平，并在5年后隨訪受試者認(rèn)知功能，調(diào)整其他混雜因素(包括性別、年齡、職業(yè)、文化程度、糖尿病、高血壓、睡眠呼吸暫停、失眠、吸煙與飲酒、體質(zhì)量指數(shù)、抑郁、頭部外傷史、全身麻醉史、冠狀動脈疾病史、腦梗死、腦出血病史)后發(fā)現(xiàn)，RLS與認(rèn)知能力減退無顯著相關(guān)性。另一項(xiàng)研究[40]探討了原發(fā)性RLS與認(rèn)知功能的關(guān)系，分別納入40名RLS組患者和40名性別、年齡、教育程度相匹配的對照組受試者，采用簡易智力狀態(tài)檢查量表、畫鐘試驗(yàn)、聽覺語言學(xué)習(xí)測試、ROCF測驗(yàn)、Stroop色詞測試進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)2組總體認(rèn)知、記憶功能得分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但RLS組的執(zhí)行功能、視空間功能表現(xiàn)差于對照組。ZHUO Y等[41]采用靜息態(tài)功能磁共振測得的區(qū)域同質(zhì)性參數(shù)評估RLS患者不同腦區(qū)自發(fā)活動的改變，結(jié)果提示RLS患者雙側(cè)額中回、雙側(cè)前扣帶回皮層、雙側(cè)尾狀核、雙側(cè)腦島、雙側(cè)殼核、右側(cè)丘腦和左后扣帶回皮層的區(qū)域同質(zhì)性值增加，這意味著調(diào)控情緒、運(yùn)動及認(rèn)知的皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)回路功能改變，推測可能與RLS患者認(rèn)知功能改變有關(guān)。

4 小結(jié)與展望

老年人群的睡眠障礙發(fā)病率高，睡眠障礙與認(rèn)知損害這兩者常同時存在并相互影響，對老年人的生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。本研究對睡眠障礙與認(rèn)知損害的關(guān)系進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)睡眠監(jiān)測可能成為預(yù)測老年人認(rèn)知損傷的非侵入性替代方法，為盡早識別癡呆風(fēng)險人群提供了新途徑。同時，探索睡眠和認(rèn)知之間的關(guān)系，將有助于臨床人員早期識別出有認(rèn)知能力下降風(fēng)險的人群，為治療和預(yù)防睡眠障礙、認(rèn)知障礙提供新思路。