化療相關(guān)性周?chē)窠?jīng)病變中醫(yī)證機(jī)述要

李文宇，卞麗紅，魏國(guó)利，2，霍介格，2

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210046；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028

化療相關(guān)性周?chē)窠?jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是一種由化療藥物引起的劑量限制性毒性反應(yīng)，常見(jiàn)于鉑類、紫杉烷類及長(zhǎng)春花生物堿類等藥物，其主要表現(xiàn)為四肢末端感覺(jué)異常和運(yùn)動(dòng)功能障礙。CIPN機(jī)制尚不明晰，目前認(rèn)為以背根神經(jīng)節(jié)感覺(jué)神經(jīng)元損傷為主，可能與線粒體損傷、炎性刺激、離子通道激活、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元細(xì)胞軸突轉(zhuǎn)運(yùn)等有關(guān)。目前臨床相應(yīng)措施常用的有更換化療方案或調(diào)整給藥劑量，或使用神經(jīng)保護(hù)劑、離子通道調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑等，但療效不盡如人意。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）指南僅推薦度洛西汀用于CIPN治療。中醫(yī)對(duì)CIPN的治療已進(jìn)行了一些探索，涉及湯藥內(nèi)服、外洗、針灸等方式，并取得一定成果，但對(duì)其病機(jī)認(rèn)識(shí)及證型分類尚不清晰。為此，筆者結(jié)合相關(guān)研究，闡述CIPN病機(jī)和證型，為臨床治療提供參考。

1 臨床特征

CIPN主要表現(xiàn)為四肢末端不同程度的對(duì)稱性感覺(jué)異?；驕p弱，如麻木、疼痛、刺痛、灼燒感等，呈“手套-襪子”狀分布，可伴有運(yùn)動(dòng)功能障礙、自主神經(jīng)病變等表現(xiàn)，嚴(yán)重者可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。不同化療藥物導(dǎo)致CIPN的作用機(jī)制和靶點(diǎn)不同，其臨床表現(xiàn)各異，呈劑量依賴性。

1.1 鉑類

鉑類化合物是一種與細(xì)胞DNA結(jié)合，通過(guò)鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)發(fā)揮其化療作用的烷基化試劑。鉑類化療藥物主要包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，均可導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病變。其中，以?shī)W沙利鉑所致神經(jīng)毒性（oxaliplatininduced peripheral neurotoxicity，OIPN）最常見(jiàn)，而順鉑更具有耳毒性，卡鉑更具有骨髓抑制。OIPN具有普遍的急性表現(xiàn)，超過(guò)94%的患者于治療開(kāi)始的數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)急性神經(jīng)病變，表現(xiàn)為冷刺激誘發(fā)或加劇的指（趾）末端、口周或咽喉一過(guò)性感覺(jué)異常，甚至出現(xiàn)語(yǔ)言障礙，一般1周內(nèi)消退。“滑行”現(xiàn)象亦是OIPN的特征性表現(xiàn)，即患者在停止治療后數(shù)月內(nèi)，出現(xiàn)癥狀惡化的現(xiàn)象。

1.2 紫杉烷類

紫杉烷類藥物屬微管蛋白抑制劑類，包括紫杉醇、多西紫杉醇和白蛋白紫杉醇。相較紫杉醇，多西紫杉醇引發(fā)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變的發(fā)生率相對(duì)較低且癥狀較輕。紫杉烷類所致周?chē)窠?jīng)毒性多以急性疼痛綜合征發(fā)病，表現(xiàn)為化療后1～3 d出現(xiàn)呈“手套-襪子”狀分布的四肢末端感覺(jué)異常（麻木、刺痛）和肌肉、關(guān)節(jié)疼痛，由遠(yuǎn)端向近端進(jìn)展，運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)病變較少累及。癥狀通常在結(jié)束治療后的3個(gè)月開(kāi)始恢復(fù)，但有高達(dá)50%的患者在治療結(jié)束后12個(gè)月時(shí)仍表現(xiàn)下肢感覺(jué)障礙。

1.3 長(zhǎng)春堿類

長(zhǎng)春堿類藥物同屬微管蛋白抑制劑，包括長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱等。長(zhǎng)春新堿會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的周?chē)窠?jīng)病變，而長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞濱則表現(xiàn)出較少的神經(jīng)毒性。長(zhǎng)春新堿誘發(fā)的周?chē)窠?jīng)病變以感覺(jué)神經(jīng)障礙最常見(jiàn)，如麻木、刺痛、灼痛等，或伴有肌無(wú)力、痙攣等運(yùn)動(dòng)障礙，偶見(jiàn)顱神經(jīng)病變。長(zhǎng)春新堿的周?chē)窠?jīng)病變通常是可逆的，在停藥4周后逐漸消失，嚴(yán)重者可持續(xù)數(shù)月。

2 病機(jī)

結(jié)合臨床癥狀，CIPN可屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“痿證”等范疇。《素問(wèn)·痹論篇》有“痹在于骨則重，在于血?jiǎng)t凝而不流，在于筋則屈不伸，在于肉則不仁，在于皮則寒”，又“其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不痛，皮膚不營(yíng)，故為不仁”。闡述了痹證病因和癥狀，并揭示其病機(jī)在于榮衛(wèi)行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏?！鹅`樞·九針》“邪入于陰，則為血痹”，指明血痹發(fā)于陰分，陰寒偏盛?！峨s病源流犀燭》“麻，氣虛是本，風(fēng)痰是標(biāo)；木，死血凝滯于內(nèi)，而外挾風(fēng)寒，陽(yáng)氣虛敗，不能運(yùn)動(dòng)”，認(rèn)為痹證屬本虛標(biāo)實(shí)之證，與陽(yáng)氣虧虛、痰瘀凝滯關(guān)系密切。據(jù)此，筆者認(rèn)為，CIPN病機(jī)為氣虛血弱，寒凝血瘀痹阻四肢，病位在皮膚、筋肉、絡(luò)脈，與脾腎相關(guān)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。以氣血虧虛為本，與腫瘤患者素體不足、手術(shù)及放化療傷正有關(guān)，本虛于里，是發(fā)病基礎(chǔ)；以寒凝血瘀痹阻四肢為標(biāo)，責(zé)之于絡(luò)脈虛滯，因虛致實(shí)，標(biāo)實(shí)于外，是重要病理因素。

2.1 氣血虧虛為發(fā)病基礎(chǔ)

人之氣血無(wú)不根于腎而源于脾，以經(jīng)絡(luò)為通道，內(nèi)注臟腑，外布筋肉，氣血互生，環(huán)周不休。CIPN總以氣血虧虛為發(fā)病基礎(chǔ)，而氣虛是CIPN致病前提，為虛之本，加之手術(shù)、放化療可有內(nèi)傷臟腑、氣血同病、氣損及陽(yáng)的病理改變，表現(xiàn)有脾腎虛損、氣血兩虛、陽(yáng)虛不煦的證候特點(diǎn)。雖然病理表現(xiàn)各異，但氣血虧虛，肢體經(jīng)絡(luò)輸注不利，絡(luò)脈虛滯，肌膚筋脈失養(yǎng)是其共同的作用結(jié)果，亦是CIPN發(fā)病基礎(chǔ)。

2.2 寒凝血瘀是重要病理因素

《靈樞·本藏》曰：“經(jīng)脈者，所以行氣血而營(yíng)陰陽(yáng)，濡筋骨，利關(guān)節(jié)者也?！苯?jīng)絡(luò)為四末行氣血而營(yíng)陰陽(yáng)，其中絡(luò)脈發(fā)揮重要作用。絡(luò)脈由經(jīng)絡(luò)在四肢支橫別出，逐級(jí)細(xì)分為孫絡(luò)、浮絡(luò)等，廣泛布散于皮膚、筋肉之間，是匯聚氣血和營(yíng)衛(wèi)氣化的關(guān)鍵場(chǎng)所。CIPN與絡(luò)脈病變密切相關(guān)，絡(luò)脈密布循行周身，通行氣血，決定其具有易虛易滯的病變特點(diǎn)。寒凝血瘀、痹阻四肢是對(duì)絡(luò)脈氣血輸注不利，肌膚筋肉機(jī)能減退的病理性概括，是CIPN的重要病理因素，多因虛致實(shí)，以絡(luò)脈虛滯為要。絡(luò)脈虛滯者，不通則痛，或見(jiàn)氣不足，血行緩澀，留而為瘀，或見(jiàn)陽(yáng)虛寒凝，脈道緊澀，血泣不行。

3 分型論治

3.1 氣虛血弱，營(yíng)衛(wèi)失和

臨床上，CIPN患者多表現(xiàn)為四肢末端對(duì)稱性麻木的感覺(jué)神經(jīng)損傷，甚至肌腱反射減弱或消失。此由化療藥物傷及氣血，氣虛血弱，營(yíng)衛(wèi)失和，筋脈失養(yǎng)所致，屬“血痹”范疇?！督饏T要略·血痹虛勞病脈證治》有“血痹陰陽(yáng)俱微，寸口關(guān)上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風(fēng)痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”。氣血為營(yíng)衛(wèi)之體，營(yíng)衛(wèi)為氣血之用，治以溫養(yǎng)氣血、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、和血通絡(luò)為主，方選黃芪桂枝五物湯化裁。有報(bào)道，對(duì)行含奧沙利鉑方案輔助化療的60例腸癌術(shù)后患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（30例）和對(duì)照組（30例），試驗(yàn)組在化療同時(shí)口服加味黃芪桂枝五物湯顆粒，結(jié)果可明顯改善CIPN嚴(yán)重程度，具有改善疲倦、惡心嘔吐、氣促、失眠、食欲減退等作用。

3.2 絡(luò)脈虛滯，不通則痛

3.2.1 氣虛血瘀、絡(luò)脈痹阻

該類CIPN患者四肢末端疼痛明顯，或刺痛，或灼痛，痛有定處，入夜尤甚，或肌膚甲錯(cuò)及脫屑，常伴神疲懶言，氣短乏力，舌黯淡或有瘀斑，苔白，脈緩或澀無(wú)力。根據(jù)“有氣虛不能導(dǎo)血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無(wú)以榮養(yǎng)筋肉，以致經(jīng)隧澀而作麻木者”（《醫(yī)學(xué)原理》），此證屬氣虛血瘀，絡(luò)脈痹阻。治宜補(bǔ)氣活血、通絡(luò)行痹。有報(bào)道，該型采用內(nèi)治法與外治法合用可獲得滿意效果，其內(nèi)服多以補(bǔ)陽(yáng)還五湯化裁，而外洗或熏蒸中藥多以經(jīng)驗(yàn)方或自擬方。有Meta分析提示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可有效預(yù)防奧沙利鉑所致周?chē)窠?jīng)病變，降低周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率，且安全性較好。此外，針刺、電刺激、穴位注射、放血、按摩等具有安全、便捷特點(diǎn)，被臨床廣泛使用。這些療法常以腧穴和患處為施術(shù)部位，其中針灸選穴多集中于足三里、曲池、三陰交、合谷、陽(yáng)陵泉等，放血療法通常選取十宣、十二井穴、氣端，按摩療法多選取外關(guān)、五虎或沿四肢末端經(jīng)絡(luò)循行走向，可起到調(diào)和氣血、疏經(jīng)通絡(luò)之效。

3.2.2 陽(yáng)虛寒凝、絡(luò)脈痹阻

該型患者多見(jiàn)四肢末梢疼痛，遇寒加重明顯，或見(jiàn)手足不溫，膚色不紅，肢冷屈伸不利，面白少華，口唇色淡，畏寒，舌黯淡，苔白潤(rùn)，脈沉細(xì)澀。此因化療藥物屬大寒之品，久用耗傷氣血，損及陽(yáng)氣，終致血寒脈泣，絡(luò)脈痹阻，《金匱要略心典》有“痹之為病，血即以風(fēng)入而痹于外，陽(yáng)亦以血痹而止于中”，故治宜溫陽(yáng)通脈、散寒宣痹，方可選當(dāng)歸四逆湯、陽(yáng)和湯等化裁，瘀滯較重者加川芎、紅花、雞血藤，寒濕痹阻者加川烏、木瓜、威靈仙，寒痰凝滯者加清半夏、天南星；同時(shí)可配合中藥外洗（或熏蒸、敷貼），借助藥湯熱力，使藥物成分直接透過(guò)皮膚、黏膜吸收，具有開(kāi)腠理、溫經(jīng)絡(luò)、暢氣血作用；亦可配合溫針灸，以達(dá)到溫經(jīng)通絡(luò)、散寒止痛目的。

3.3 脾腎兩虛，筋脈失養(yǎng)

CIPN患者癌病日久，氣血虧損，臟腑失調(diào)，加之手術(shù)、放化療等，臟腑日漸受損，當(dāng)以臟腑論治，尤以脾腎虛損為要。脾乃后天之本，主四肢肌肉；腎為先天之本，主骨生髓。脾腎虧虛型患者，氣血生化乏源，溫煦失司，四肢肌肉筋脈不榮而痛，可見(jiàn)肢端麻木、痹痛，甚則四肢痿軟無(wú)力，活動(dòng)受限，治宜益氣健脾、補(bǔ)腎填精。賴義勤等對(duì)57例行“奧沙利鉑+5-氟脲嘧啶+四氫葉酸鈣”方案化療的大腸癌患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，健脾益腎中藥（黃芪、黨參、茯苓、白術(shù)、山藥、枸杞子、山萸肉、牛膝、當(dāng)歸、白芍、女貞子、甘草）能有效預(yù)防奧沙利鉑引起的慢性神經(jīng)毒性。

4 結(jié)語(yǔ)

中醫(yī)防治CIPN雖有一定優(yōu)勢(shì)，但仍處于探索階段，尚缺乏明確的病機(jī)認(rèn)識(shí)和辨證分型指導(dǎo)，目前臨床試驗(yàn)多立足于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)或傳統(tǒng)經(jīng)方觀察CIPN的防治療效。筆者基于相關(guān)臨床研究，結(jié)合中醫(yī)病機(jī)特征及證候規(guī)律，認(rèn)為CIPN病機(jī)總以氣血虧虛為本，寒凝血瘀痹阻為標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)，與脾腎相關(guān)?？傊ㄟ^(guò)對(duì)CIPN的病機(jī)認(rèn)識(shí)和辨證分型研究，有助于發(fā)揮中醫(yī)特色，提高CIPN的治療效果。