英國等地不明原因兒童肝炎的暴發(fā)情況及病因

謝幼華，陳捷亮，王勇翔，袁正宏

1.復旦大學上海醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學院病原生物學系，教育部/衛(wèi)健委/醫(yī)科院醫(yī)學分子病毒學重點實驗室，上海 200032；2.上海市重大傳染病和生物安全研究院，上海 200032

近期歐美國家發(fā)生了多例不明原因兒童急性肝炎，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)于2022年4月15日發(fā)布了關(guān)于不明原因兒童急性肝炎的情況介紹和指導性意見。該疾病存在輸入性風險，我國應對此早做準備。本文對此次不明原因兒童肝炎的發(fā)展情況及其可能病因進行介紹。

1 英、美等國不明原因兒童肝炎暴發(fā)情況

2022年3月31日，蘇格蘭公共衛(wèi)生部門(Public Health Scotland，PHS)接到報告，格拉斯哥皇家醫(yī)院在近3周內(nèi)治療了5例患有不明原因重癥肝炎的兒童，患兒年齡為3～5歲，發(fā)病前身體健康。在此之前，蘇格蘭每年患不明原因肝炎的患兒通常少于4例。然而，至4月12日，PHS共發(fā)現(xiàn)了13例確診病例(患兒年齡為1～10歲，中位數(shù)為3.9 歲)，其中1例可追溯至2022年1月11日，其余12例出現(xiàn)于3月4日—4月7日。4月14日，PHS的問卷調(diào)查結(jié)果顯示，13例病例中有2對病例在流行病學上存在關(guān)聯(lián)[1]。

另一方面，2021年11月，美國亞拉巴馬州一家大型兒童醫(yī)院向公共衛(wèi)生部門通報了5例患有明顯肝損傷的兒科患者，進一步調(diào)查又確定了另外4例不明原因肝炎患兒，病例總數(shù)達到9例。這些病例的就診時間為2021年10月—2022年2月。所有患兒在發(fā)病前均身體健康，否認有嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染史[2]。

WHO于4月15日發(fā)布了關(guān)于不明原因兒童急性肝炎的情況介紹和指導性意見，對確診病例(confirmed case)、可疑病例(probable case)和流行病學相關(guān)病例(epidemic-related case)進行了定義[3]。

確診病例：自2022年1月1日起，患有急性肝炎(非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起)且谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)或谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)>500 IU/L的10歲及以下兒童。

可疑病例：自2022年1月1日起，患有急性肝炎(非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起)且AST或ALT >500 IU/L的11～16歲兒童。

流行病學相關(guān)病例：自2022年1月1日起，患有急性肝炎(非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起)并與確診病例有過密切接觸的患者。

截至4月21日，已有12個國家報告169例確診病例，包括英國114例、西班牙13例、以色列12例、美國9例、丹麥6例、愛爾蘭5例、荷蘭4例、意大利4例、挪威和法國各2例、羅馬尼亞和比利時各1例。患兒年齡為1個月～16 歲。17例接受了肝移植，至少1例死亡[4]。

患兒的臨床表現(xiàn)為急性肝炎，血中氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高(AST或ALT>500 IU/L)，許多患兒有黃疸、惡心、腹痛、乏力和嗜睡等表現(xiàn)。部分患兒報告入院前幾周有胃腸道癥狀，包括腹瀉和嘔吐。大多數(shù)患兒沒有發(fā)熱[4]。

2 不明原因兒童肝炎病因分析

英國所有不明原因肝炎患兒均未接種過SARS-CoV-2疫苗，因此該疫苗與不明原因兒童肝炎的直接相關(guān)性可以被排除。英國衛(wèi)生部門的調(diào)查小組通過問卷調(diào)查形式收集了患兒飲食、飲水和個人日常習慣等詳細信息，未發(fā)現(xiàn)常見的中毒因素暴露。雖然毒理學調(diào)查仍在進行中，但根據(jù)流行病學特點和病例的臨床特征進行推測，感染性因素導致該疾病的可能性更大[1]。

所有報告病例的實驗室檢查結(jié)果均排除了甲、乙、丙、丁和戊型肝炎。在WHO公布的169例病例中，74例患兒腺病毒檢測結(jié)果呈陽性，其中18例確定為腺病毒41型。20例患兒檢測出SARS-CoV-2，19例為腺病毒和SARS-CoV-2共感染[4]。蘇格蘭前期報告的13例病例中，11例進行了腺病毒檢測，5例呈陽性；5例曾感染或正感染SARS-CoV-2。此外，在個別病例中還檢測出諾如病毒、鼻病毒、腸道病毒、副流感病毒、人巨細胞病毒、人冠狀病毒NL63和札幌病毒等(均不超過2例)[1]。在美國報告的病例中普遍檢測到腺病毒，其中5例樣本測序結(jié)果顯示為腺病毒41型[2]。實驗室檢測結(jié)果提示，腺病毒可能與不明原因兒童肝炎有關(guān)，但其他傳染病病因或環(huán)境因素仍不能完全排除。宏基因組測序和序列分析還在進行中，結(jié)果尚未公布。

雖然目前推測腺病毒感染可能是導致此次兒童嚴重急性肝炎的潛在因素之一，但尚無法解釋其臨床癥狀的嚴重性。腺病毒是常見的人類病原體，為雙鏈DNA病毒，無包膜，分為7個亞組(A—G subgroup)50多種血清型別，主要通過呼吸道和接觸在人與人之間傳播，常引起呼吸道疾病。腺病毒不同血清型可能導致其他疾病，如胃腸炎(胃或腸道炎癥)、結(jié)膜炎(紅眼)和膀胱炎等。腺病毒40型和41型主要通過消化道傳播(見表1)[5]。腺病毒41型感染通常表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐和發(fā)熱，伴有呼吸道癥狀。雖然有免疫功能低下的兒童感染腺病毒后發(fā)生肝炎的病例報告，但目前尚不清楚腺病毒41型感染是否是此次健康兒童發(fā)生急性肝炎的原因。

表1 人腺病毒血清型及其感染途徑

腺病毒感染通常僅導致輕微的疾病或癥狀，包括感冒、嘔吐和腹瀉，感染為自限性。由腺病毒感染引起的急性肝炎并不常見，特別是在免疫功能正常的兒童中少見。我國兒童腹瀉樣本中腺病毒檢出率高，如廣西壯族自治區(qū)柳州市三江侗族自治縣兒童(<5歲)中等和重度腹瀉樣本病原體檢測顯示，腺病毒40和41型的檢出率為16.5%，其他腺病毒檢出率高達39.1%；河北省石家莊市正定縣兒童腹瀉樣本中腺病毒檢出率也較高[6]。

目前，推測此次不明原因兒童肝炎的可能病因如下。①病原體是一種已知病毒的新變種，可能為腺病毒，但也不能排除其他病原體的可能性，如冠狀病毒、鼻病毒、腸道病毒、副流感病毒等的變異株。若為腺病毒的新變種，是否與腺病毒疫苗大規(guī)模接種后可能發(fā)生的選擇壓力下腺病毒的重組和變異有關(guān)，值得關(guān)注。②2019冠狀病毒病流行期間的疫情防控可能造成部分幼兒與常見病原體的接觸減少，導致其免疫系統(tǒng)發(fā)育不同于2019冠狀病毒病疫情前的同齡兒童。當幼兒后續(xù)感染常見病原體如腺病毒后，即產(chǎn)生了不同于以往同齡人的免疫反應或疾病表現(xiàn)；也有可能在SARS-CoV-2與腺病毒或其他病毒共感染的情況下產(chǎn)生了不同尋常的免疫反應或疾病表現(xiàn)。③可能存在一種尚未發(fā)現(xiàn)的新病原體。④非感染性因素，如環(huán)境毒素、藥物等尚不能完全排除。

3 結(jié)語

根據(jù)流行病學調(diào)查信息和臨床實驗室檢查結(jié)果推測，發(fā)生在歐美多國的不明原因兒童肝炎很可能是由一種傳染性病原體引起的，其傳染源暫為確診病例、可疑病例和流行病學相關(guān)病例。根據(jù)當前報道，確診病例為16歲以下兒童，但在未確定病原體的情況下，尚不能排除其他年齡段的人也會感染相關(guān)病原體。

我國是否存在類似的不明原因兒童肝炎尚需調(diào)查。根據(jù)確診病例標準，可調(diào)查2022年1月1日以來我國臨床上不明原因兒童肝炎(已排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎)的發(fā)生情況，與往年數(shù)據(jù)進行比較，分析我國是否也存在不明原因兒童肝炎病例增加的情況。另一方面，由于該疾病存在輸入性風險，須早做準備?？紤]到不同國家、地區(qū)的免疫背景和流行的病原體存在差異，現(xiàn)階段尚無法評估我國兒童暴露于該病原體后導致的疾病風險。就個人防護而言，我國目前仍處于積極防控2019冠狀病毒病疫情的重要階段，在宣傳養(yǎng)成良好個人衛(wèi)生習慣的大背景下，尤其需要家長關(guān)心兒童的手衛(wèi)生。

據(jù)WHO預測，未來不明原因兒童肝炎病例數(shù)可能會繼續(xù)增加，隨著更多病例資料和實驗室檢測結(jié)果的公布，關(guān)于此次不明原因兒童肝炎病因?qū)W的許多問題可能會得到解答，從而能夠更有針對性地制定防控措施。