不明病因兒童急性重癥肝炎：數(shù)據(jù)及認(rèn)識更新

張荔、謝黎、李昕玥、丁佳、鄧強(qiáng),3、吳健,4,5

1.復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系、衛(wèi)健委、教育部醫(yī)學(xué)分子病毒重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200032; 2.上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院消化科，上海200040; 3.上海市重大傳染病和生物安全研究院，上海200032; 4.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院上海市肝病研究所; 5.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科，上海 200032

自英國首次通報(bào)蘇格蘭地區(qū)10例不明原因兒童急性重癥肝炎病例以來，散發(fā)于全球各國的病例均在攀升，截至2022年5月初，已有多名患兒因重癥肝衰竭需行肝移植治療。目前初步排除肝炎病毒、藥物和毒素等致病因素，結(jié)合流行病學(xué)調(diào)查及臨床癥狀分析推測，感染因素可能是導(dǎo)致此次不明原因兒童急性重癥肝炎發(fā)病的首要原因。病原檢查結(jié)果表明，全球15個(gè)國家半數(shù)以上病例腺病毒檢測陽性，在英國該檢出率更是達(dá)到70%以上，經(jīng)血清型分析18名患兒被鑒定為腺病毒41型(HAdV-41)，然而僅在全血標(biāo)本中檢出HAdV-41，肝臟未檢出腺病毒顆粒[1]。HAdV-41感染常表現(xiàn)為急性胃腸道炎及呼吸道癥狀，在免疫功能正常的人群中鮮有肝衰竭報(bào)道。春季正值腺病毒流行高峰期，腺病毒的檢出似乎并不能作為此次不明原因兒童重癥肝炎的病因診斷證據(jù)。有學(xué)者指出，新冠病毒超抗原介導(dǎo)的免疫激活可能與此次不明原因兒童重癥肝炎發(fā)病相關(guān)[2]?；谙惹皥?bào)道[3]，本文旨在根據(jù)近期信息更新對本病的認(rèn)識。

1 流行病學(xué)分析

2022年4月5日，英國衛(wèi)生安全局(UK Health Security Agency, UKHSA)向世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)和《國際衛(wèi)生條例》(International Health Regulations, IHR)通報(bào)10例既往健康的10歲以下兒童不明原因急性重型肝炎病例，已排除甲、乙、丙、丁、戊5種肝炎病毒和其他可能導(dǎo)致急性肝炎的病毒感染[4]。截至5月30日，全球已有33個(gè)國家報(bào)告了至少650例疑似病例，其中英國155例，美國216例，日本31例，西班牙34例，意大利29例，比利時(shí)14例，以色列12例，且病例數(shù)呈持續(xù)增長趨勢[5-7]。在這650例病例中，至少38例(6%)已接受了肝移植，累計(jì)報(bào)告死亡病例9例(1.4%)[7]?；純褐饕憩F(xiàn)為黃疸、嘔吐和嗜睡，伴白陶土樣便、皮膚瘙癢和惡心、腹瀉等消化道癥狀，而發(fā)熱和呼吸道癥狀少見，實(shí)驗(yàn)室檢查天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)高于500 IU/L。除蘇格蘭2例病例在流行病學(xué)上存在關(guān)聯(lián)外，其他病例多為散發(fā)，英國早期流行病學(xué)調(diào)查也未發(fā)現(xiàn)明確的旅行史、食物、藥物和毒物等共同暴露因素[8]。目前，兒童急性重型肝炎暴發(fā)原因和發(fā)病機(jī)制仍在調(diào)查中。

為了更好地支持不明原因肝炎的流行病學(xué)調(diào)查，WHO歐洲區(qū)域辦事處和歐洲疾病預(yù)防與控制中心(European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC)聯(lián)合建立了歐洲監(jiān)測系統(tǒng)(The European Surveillance System, TESS)，以統(tǒng)計(jì)英國和其他歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)(EU/EEA)國家的報(bào)告病例[9]。ECDC使用了英國的診斷標(biāo)準(zhǔn)將病例分為確診、可疑和流行病學(xué)相關(guān)3類(見表1)。截至5月31日，WHO公布了650例可能病例，在EU/EEA有信息的169例病例中，23例(13.6%)收入重癥監(jiān)護(hù)病房，131例中有20例(15.2%)因急性肝功能衰竭接受了肝移植(見表2、圖1)。

表1 不明原因兒童急性重型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]

表2 全球主要國家不明原因兒童急性重型肝炎病例統(tǒng)計(jì)[9]

圖1 不明病因兒童急性重癥肝炎可能病例地區(qū)分布(截至2022年5月31日，n=650)[7]

2 病因分析及病理表現(xiàn)

27個(gè)國家的病例血清中均未檢測到甲、乙、丙和戊型等可致急性肝損傷的肝炎病毒顆粒，但151例受檢病例中有90例(59.6%)呼吸道、糞便、血清或全血樣本中，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction，PCR)檢出人腺病毒(human adenoviruses，HAdV)為陽性[9]。在WHO最初發(fā)布的調(diào)查報(bào)告中，75.5%的英格蘭病例以及50%的蘇格蘭病例中均檢測到了腺病毒，這74例中有18例被鑒定為F亞型HAdV-41，20例檢測到SARS-CoV-2，并有19例為SARS-CoV-2與HAdV合并感染[10-11]。美國亞拉巴馬州9例患兒血液標(biāo)本均檢測到腺病毒感染，其中6例兒童肝穿病理報(bào)告顯示不同程度的急性肝炎，呈小葉性、葉間或匯管區(qū)炎癥。部分伴有毛細(xì)膽管性膽汁淤積，可見點(diǎn)狀肝細(xì)胞壞死，無肝纖維化征象，也未見到腺病毒肝炎特征性的融合性壞死(confluent necrosis)[12]。而其他國家公布腺病毒的感染率達(dá)45%～77%，并且接受肝移植患兒體內(nèi)腺病毒DNA水平是未接受肝移植患者的12倍。由此推測，不明原因肝炎可能與腺病毒感染相關(guān)，但也不排除與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)相關(guān)的可能性[13]。

2.1 人腺病毒病原學(xué)

人腺病毒屬于腺病毒科，哺乳動(dòng)物腺病毒屬，是一種無包膜球形DNA病毒顆粒，直徑約90 nm[14]。主要由蛋白質(zhì)衣殼及殼內(nèi)包裹的線狀雙鏈DNA(35～36 kb)組成。衣殼呈規(guī)則20面體，含240個(gè)六鄰體蛋白、12個(gè)五鄰體，12根纖毛及其他結(jié)構(gòu)蛋白(Ⅵ, Ⅷ, Ⅸ, Ⅲa和Ⅳa2等)。纖毛頂端形成頭節(jié)區(qū)，使整個(gè)病毒顆粒外觀形似通信衛(wèi)星樣結(jié)構(gòu)(見圖2)。腺病毒線性雙鏈DNA基因組與蛋白V、VII和X緊密結(jié)合，形成病毒核心。DNA兩末端有約36～200 bp的反向末端重復(fù)序列(ITR)封閉，其5’端以共價(jià)鍵與一個(gè)末端蛋白(TP)結(jié)合, 兩者皆與腺病毒復(fù)制密切相關(guān)[15]。根據(jù)復(fù)制時(shí)限將腺病毒基因組分為編碼早期(E)基因(E1～E4)，延遲早期基因IX和IVa2，以及晚期(L)基因(L1～L5)。早期基因編碼非結(jié)構(gòu)蛋白，參與病毒DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。晚期基因通常編碼病毒結(jié)構(gòu)蛋白(見圖2)。已有證據(jù)表明，直接用腺病毒蛋白(E1B蛋白、六鄰體蛋白、E3A糖蛋白和纖毛)刺激外周血T細(xì)胞，能誘導(dǎo)T細(xì)胞的增殖和活化[16]。其中，六鄰體蛋白多肽更能觸發(fā)T細(xì)胞應(yīng)答。此外，腺病毒五鄰體蛋白上也有T細(xì)胞所識別的多肽，該多肽與人組織相容性抗原結(jié)合成復(fù)合物，T細(xì)胞受體通過識別該復(fù)合物殺傷腺病毒感染細(xì)胞[16-19]。腺病毒的生物學(xué)特性決定了其對脂溶性消毒劑耐受，采用含過氯乙酸制劑或高溫高壓是有效的殺滅方法。

圖2 人腺病毒基因組和編碼蛋白

HAdVs感染宿主細(xì)胞分兩步驟：首先纖毛頭節(jié)區(qū)與細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合，將病毒顆粒束縛在細(xì)胞表面，隨后五鄰體蛋白堿基構(gòu)成的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(arginine-glycine-aspartic acid，RGD)基序與細(xì)胞表面整合素相互作用，介導(dǎo)病毒內(nèi)吞[20]。其中，纖毛頭節(jié)區(qū)與細(xì)胞表面受體分子的相互作用決定了腺病毒的組織嗜性。至少有5種細(xì)胞表面受體參與病毒的黏附和進(jìn)入宿主細(xì)胞，包括：柯薩奇病毒和腺病毒受體(coxsackie and adenovirus receptor，CAR)[21-22]、CD46[23]、橋粒芯糖蛋白-2(desmoglein-2，DSG-2)[24]、多聚糖GD1a[25]和聚唾液酸(polysialic acid)[26]。HAdV受體的多樣性決定了其廣泛組織嗜性。腺病毒傳播主要通過接觸被污染的物品或食物，可經(jīng)呼吸道、消化道傳播，導(dǎo)致呼吸道感染、眼結(jié)膜炎、急性胃腸炎等，也可引起心肌炎、急性腎炎、腦膜腦炎。根據(jù)HAdVs的生物學(xué)特性，血清中和試驗(yàn)、全基因序列測定和生物信息學(xué)分析，現(xiàn)已鑒定出至少113種基因型和52種血清型，分為A～G 7個(gè)亞屬(見表3)[27]。

表3 不同型別腺病毒的組織嗜性及相關(guān)臨床疾病

2.2 病因推測

2.2.1 可能存在尚未鑒定的變異性腺病毒由于HAdV的組織嗜性不同，感染后會引起廣泛的臨床表現(xiàn)，常見臨床特征包括角膜炎(5, 8, 19及37型)、急性呼吸道癥狀(1～5, 7, 14及21型)和胃腸道癥狀等(31, 40及41型)[28-30]，然而肝臟很少受累(見表3)。HAdV常表現(xiàn)為地方性穩(wěn)態(tài)流行，在部分高流行地區(qū)感染率可達(dá)90%[31]。對于免疫健全個(gè)體，HAdV感染常為自限性，而對于免疫功能低下者，HAdV感染可能導(dǎo)致多器官受累。在1960—2012年報(bào)道的89例HAdV肝炎病例中，48%為肝移植受者，21%為骨髓移植受者，12% 接受過化療，6%患有嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷[32]。此外，據(jù)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心1995—2016年收集到的12例腺病毒肝炎病例報(bào)道，8例兒童患者中有7例接受了肝移植，1例正在接受化療[33]。由此表明，HAdV肝炎主要發(fā)生于免疫低下患者，但仍有病例報(bào)道稱毒性更強(qiáng)的類型(尤其是7型)可導(dǎo)致免疫功能健全兒童出現(xiàn)呼吸衰竭、休克和肝炎[34]。

本次不明原因急性重癥肝炎檢出HAdV-41型陽性者為免疫功能正常兒童，無免疫功能低下病史。然而，腺病毒可通過基因重組改變組織嗜性，增強(qiáng)其毒力及感染力。我國流行的HAdV-55是由HAdV-14與HAdV-11重組互換而成，導(dǎo)致了嚴(yán)重呼吸道感染疫情的爆發(fā)[35]。由此推測，本次不明原因肝炎疫情HAdV-41型若發(fā)生突變重組，則可能會引起組織嗜性及致病性的改變。然而，在本次疫情中肝臟活檢未發(fā)現(xiàn)腺病毒感染的證據(jù)，如包涵體、免疫組化/原位雜交顯示HAdV陽性、抗體陽性等，僅在全血中檢測出低載量的腺病毒，甚至不足以做全基因組檢測[1]。因此，目前無法判斷此次檢出的HAdV-41是否發(fā)生了重要的基因突變或重組[36]。

2.2.2 某些輔助因素誘導(dǎo)病毒嗜性改變由于隔離政策的實(shí)施，英國在2020年SARS-CoV-2大流行早期，即2020年第15～35周腺病毒感染率顯著低于歷年水平，此后社區(qū)中腺病毒感染，尤其是在兒童糞便樣本中的檢出率顯著增加[1]。由此推測，嚴(yán)格的防護(hù)措施可能使得兒童社交疏離，缺乏預(yù)存免疫力，導(dǎo)致部分兒童對某些血清型腺病毒的暴露顯著減少，從而增加了易感性。然而，出現(xiàn)不明原因肝炎疫情的美國亞拉巴馬州并未實(shí)施過封城政策，這使得社交疏離致免疫力改變從而對腺病毒易感的說法存疑。另有推測提出，在既往感染SARS-CoV-2后續(xù)感染腺病毒或其他病毒，或SARS-CoV-2與腺病毒或其他病毒共感染的情況下，產(chǎn)生了不同尋常的免疫反應(yīng)或臨床表現(xiàn)[2]。在2019冠狀病毒病大流行的背景下，18%的英國病例中發(fā)現(xiàn)了SARS-CoV-2感染[1]，目前正在開展的血清學(xué)調(diào)查可能會發(fā)現(xiàn)更多急性重型肝炎兒童有SARS-CoV-2既往感染史。日本學(xué)者新近研究發(fā)現(xiàn)，在報(bào)告此病例的國家中，2021年12月—2022年4月底SARS-CoV-2奧密克戎(B.1.1.529)亞毒株感染基數(shù)為440萬～1 190 萬人次，而無此疾患的國家該毒株的感染數(shù)為50萬～55萬人次，顯著低于發(fā)生該疾患的國家，提示奧密克戎亞毒株感染可能與該疾患的發(fā)生具有一定的關(guān)聯(lián)性[37]。12名以色列患兒者中11人在最近數(shù)月感染過SARS-CoV-2[38]。一項(xiàng)回顧性研究表明，平均每 1 000 000 名SARS-CoV-2感染患者就中有5.1人并發(fā)兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征(multisystem inflammatory syndrome，MIS-C)[39]。MIS-C臨床癥狀與中毒性休克相似，主要表現(xiàn)為持續(xù)性發(fā)熱、低血壓、多器官受累以及炎性標(biāo)記物增高。MIS-C的發(fā)生可能與SARS-CoV-2超級抗原(superantigen, SAg)序列有關(guān)。SARS-CoV-2刺突蛋白S1-S2切割位點(diǎn)附近結(jié)構(gòu)域與金黃色葡萄球菌腸毒素B(staphylococcal enterotoxin B, SEB)氨基酸序列及構(gòu)象相似[40]，且重癥患者表現(xiàn)出與超抗原激活一致的T細(xì)胞受體可變區(qū)β(T-cell receptor variable β, TCR Vβ)偏移。細(xì)菌 SAg 通過不依賴于互補(bǔ)決定區(qū) 3(CDR3-independent)的方式，在其可變結(jié)構(gòu)域與 TCR 的特定 β 鏈結(jié)合來激活 T 細(xì)胞，具有特定 Vβ 鏈和不同抗原特異性的 T 細(xì)胞在暴露于 SAg 后患者的 TCR 庫中過多。因此，TCR Vβ偏移可作為SAg介導(dǎo)T細(xì)胞激活的直接證據(jù)[41]。由于SAg可不依賴主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)抗原提呈激活T細(xì)胞，因此低濃度的SAg即可激活大量非特異性T細(xì)胞，隨即引起細(xì)胞因子風(fēng)暴造成機(jī)體損傷。此外，兒童鼻拭子PCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果轉(zhuǎn)陰周期與成人無差異，而肛拭子轉(zhuǎn)陰周期卻較成人長1倍余[42]，這可能是由于兒童免疫系統(tǒng)尚未健全，病毒感染后機(jī)體更易產(chǎn)生免疫耐受，從而使得病毒逃逸，并在胃腸道中滯留，病毒蛋白在腸上皮細(xì)胞內(nèi)反復(fù)釋放超抗原持續(xù)激活免疫，導(dǎo)致廣泛的T細(xì)胞激活。由此推測，SARS-CoV-2 在兒童腸道內(nèi)長期滯留，其通過類似SEB的SAg序列大量激活T細(xì)胞，從而引發(fā)免疫介導(dǎo)的肝臟衰竭。

盡管MIC-S患者急性肝炎被報(bào)道過[37]，但尚未見SARS-CoV-2合并腺病毒感染的臨床報(bào)告。一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，小鼠在感染腺病毒后SEB介導(dǎo)的中毒性休克發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會明顯增加，繼而導(dǎo)致肝衰竭[43]。由以上研究推測，本次不明原因肝炎患兒可能為感染過或正在感染并一直攜帶SARS-CoV-2病毒的兒童，胃腸型腺病毒的感染誘發(fā)了SARS-CoV-2超抗原介導(dǎo)的中毒性休克，繼而免疫偏移觸發(fā)IFN-γ大量釋放，介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，從而臨床表現(xiàn)為肝衰竭[2]。這一假設(shè)可以部分解析本疾患的病理生理機(jī)制，后續(xù)須檢測患兒糞便中的SARS-CoV-2水平，并分析TCR偏移及IFN-γ上調(diào)的情況，從而為免疫調(diào)節(jié)治療提供支持性證據(jù)。然而，目前尚不清楚胃腸道腺病毒共感染如何實(shí)現(xiàn)SARS-CoV-2 超抗原激活，以上推測只是該病機(jī)制的科學(xué)猜想而非定論，須進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2.3 其他病因推測因病因仍不明晰，兒童急性重癥肝炎尚未完全排除如毒素、藥物等致病因素；也尚未鑒定新型嗜肝病毒感染的可能；不排除單獨(dú)感染或共同感染其他病原體或新型病原體的可能；新冠病毒新型變異株也須納入排除之列。以上諸多種因素均可導(dǎo)致免疫性肝損傷等。ECDC 概述了兒童肝炎的一些最常見的非傳染性原因[8](見表4)，并建議對代謝和自身免疫性疾病進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室篩查，以排除兒童急性肝炎的非感染性因素。

表4 導(dǎo)致肝炎的非感染性因素

3 實(shí)驗(yàn)室檢查和病原學(xué)檢測

因年齡和病因的不同，兒童急性肝功能衰竭前驅(qū)期癥狀表現(xiàn)為疲勞、不適、惡心和腹痛等非特異性肝損傷征象，難以判定確切的感染與發(fā)病時(shí)間。無肝移植時(shí)代，兒童急性肝功能衰竭的死亡率約70%～95%[44]，應(yīng)早期識別反映肝功能不全和肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)發(fā)生的行為或注意力改變，進(jìn)行連續(xù)的全身和神經(jīng)系統(tǒng)檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查包括肝臟損傷和肝臟儲備功能的評估：凝血酶原時(shí)間(PT)/INR(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值)、總膽紅素/結(jié)合膽紅素、白蛋白/總蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT/AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、血氨、鐵蛋白和血糖。多系統(tǒng)評估包括血常規(guī)、血?dú)夂脱娊赓|(zhì)(包括鈣、磷、鎂)、腦鈉肽前體、血淀粉酶和脂肪酶等指標(biāo)。

對于病原學(xué)檢測，ECDC推薦對患兒全血樣本、咽拭子、肛拭子及尿液標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢測(見表5)。這些檢測有助于明確流行病因關(guān)聯(lián)、排除其他病原因素，為進(jìn)一步明確病因積累臨床數(shù)據(jù)。

表5 ECDC 推薦檢測的病原種類[8]

4 治療

由于此次兒童急性重癥肝炎的病因不明，文獻(xiàn)報(bào)道60%～80%的患兒(其中美國亞拉巴馬州66.67%[12]，以色列83.33%[38]，蘇格蘭61.54%[11])接受內(nèi)科對癥支持治療后緩解痊愈；歐洲報(bào)道約20% 患兒進(jìn)展至急性肝功能衰竭(INR>2)[45]。本病無公認(rèn)診療指南，以對癥處理和支持療法為主。下述療法具有一定的探索性。在無確鑿自身免疫亢進(jìn)證據(jù)的情況下，采用糖皮質(zhì)激素治療有可能促使病毒復(fù)制，延長病毒清除時(shí)間。如病毒感染明確，可以嘗試抗病毒治療。美國亞拉巴馬州在全血樣本中檢出腺病毒41型的患兒，3例進(jìn)展至急性肝功能衰竭，其中2例接受糖皮質(zhì)激素和西多福韋(cidofovir，非獲批適應(yīng)證)治療，以及后續(xù)肝移植治療[12]。西多福韋能夠通過選擇性抑制病毒DNA的合成而抑制病毒復(fù)制，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的適應(yīng)證為治療艾滋病患者巨細(xì)胞病毒(CMV)視網(wǎng)膜炎。個(gè)案報(bào)道西多福韋可用于治療免疫抑制兒童重癥腺病毒肝炎[46-47]。截至2022年5月10日，英國報(bào)道176例中11例患兒接受肝移植治療[5]。其中1名3歲血檢腺病毒陽性的女童出現(xiàn)咳嗽、腹痛、黃疸等癥狀和體征，8天后出現(xiàn)急性肝功能衰竭(高血氨和INR>2)，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)先后接受抗感染、西多福韋抑制病毒復(fù)制和血漿置換等治療后，肝功能衰竭未好轉(zhuǎn)，并于起病17天后接受其父親活體肝移植治療后痊愈[48]。因此，在提供內(nèi)科支持治療的同時(shí)，須基于患兒年齡、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，監(jiān)測血糖、血氨、電解質(zhì)紊亂、腹水、肝性腦病、腦水腫、凝血功能障礙、感染、腎損傷、心血管功能障礙等指標(biāo)，以判斷急性肝功能衰竭的程度、進(jìn)展，警惕多器官衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生[49]，動(dòng)態(tài)評估病情并及時(shí)做出治療決策，選擇合適的時(shí)機(jī)進(jìn)行支持治療和肝移植，可顯著提高重癥患兒的生存率。

5 現(xiàn)行病例的隔離管理及預(yù)防消毒措施

由于不明原因兒童急性重癥肝炎正在全球范圍流行與發(fā)展，其病因可能涉及腺病毒及新型冠狀病毒感染，甚至存在尚未鑒定的新型嗜肝病毒等可能性，不確定性因素多，流行趨勢很難判斷及預(yù)測，因此現(xiàn)行病例必須嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)管理，并采取嚴(yán)格的隔離與消毒措施，即在當(dāng)下病原體不明確且其傳播途徑不確定的時(shí)期，默認(rèn)患者血液、體液、分泌物、排泄物及皮膚和黏膜均具有傳染性，采取相應(yīng)的防護(hù)措施[50]。UKHSA和ECDC均建議在兒童生活的環(huán)境(如日托場所)中，注意手衛(wèi)生和呼吸道禮儀，加強(qiáng)物體表面的清潔與消毒，避免兒童不潔飲食。工作人員換洗尿布時(shí)，須佩戴一次性手套，并觀察兒童是否出現(xiàn)黃疸體征(如鞏膜、皮膚及尿顏色改變)。腺病毒易黏附在衣物如毛巾等物體表面，在室溫下可存活10天，不易被酒精滅活，因此日托和醫(yī)療場所需要適宜濃度的漂白劑溶液或高效消毒劑進(jìn)行日常消殺。根據(jù)已有的流行病學(xué)證據(jù)，WHO并不推薦對報(bào)告病例的地區(qū)實(shí)行旅行或貿(mào)易限制，須研判疫情的發(fā)展趨勢，實(shí)施相應(yīng)級別的防控措施。

6 結(jié)論

不明病因兒童急性重癥肝炎是新發(fā)感染性疾病，已在多個(gè)國家相繼報(bào)道，截至2022年5月30日，病例已達(dá)650余例，累計(jì)死亡9例，肝移植39例。現(xiàn)病因未明，可能與腺病毒感染有一定的關(guān)聯(lián)性，在SARS-CoV-2感染基礎(chǔ)上形成超級抗原所激發(fā)的免疫偏向，從而導(dǎo)致中毒性休克及廣泛肝細(xì)胞凋亡，目前被認(rèn)為是最具說服力的假設(shè)，也不排除其他因素如腺病毒基因重組和輔助因素誘導(dǎo)的腺病毒嗜性改變等病理機(jī)制。目前在病因不確定、機(jī)制不明的前提下，密切關(guān)注這一嚴(yán)重危害兒童健康的新發(fā)疾患，對認(rèn)識該病的轉(zhuǎn)播與流行、預(yù)先制定防控措施極為重要。同時(shí)，按要求做好相關(guān)病原學(xué)檢測及基礎(chǔ)研究，有助于揭示該病的發(fā)病機(jī)制，建立相應(yīng)的診療規(guī)范，提高重癥患兒的救治率，降低死亡率。因此，各級醫(yī)療單位應(yīng)加強(qiáng)對本病的認(rèn)識和警惕，完善相應(yīng)病原檢測體系、預(yù)警報(bào)告方案，不遺漏、延遲或錯(cuò)報(bào)相關(guān)病例，發(fā)現(xiàn)疑似病例及時(shí)報(bào)告、隔離、治療，并切斷可能的轉(zhuǎn)播途徑，做好環(huán)境消毒。