分泌型卷曲相關(guān)蛋白5與妊娠期糖尿病患者產(chǎn)后糖代謝異常的關(guān)系研究

楊冠蘭，鄭丹，楊冠佼，劉艷△

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是孕期女性常見的內(nèi)分泌代謝異常疾病，近年來，隨著多胎政策開放、生活水平提高以及晚孕人群增多，我國GDM的發(fā)病率呈升高趨勢［1］。GDM可導(dǎo)致新生兒低血糖、大于胎齡兒、早產(chǎn)等不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)增高，并且會(huì)增加子癇前期、孕期感染等疾病的發(fā)生概率，對孕婦、胎兒都產(chǎn)生不利的影響［2］。除此以外，大量研究證實(shí)［3-4］，與無GDM病史的產(chǎn)婦相比，GDM患者產(chǎn)后患2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯升高。因此，對于有GDM病史的女性應(yīng)進(jìn)行終身的糖代謝評估，以便降低T2DM的發(fā)病率，然而在臨床實(shí)際工作中，只有少部分GDM患者會(huì)在產(chǎn)后進(jìn)行規(guī)范性的糖代謝評估［5］。若能通過有效的手段篩查出產(chǎn)后糖代謝異常的高危人群，對這類人群進(jìn)行重點(diǎn)提醒，將能有效提高GDM患者的產(chǎn)后隨訪效率。分泌型卷曲相關(guān)蛋白5（secreted frizzled-related protein 5，SFRP5）是一種與GDM密切相關(guān)的生物標(biāo)志物，在GDM患者外周血中SFRP5呈異常低表達(dá)，且與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)［6］。目前，SFRP5的表達(dá)與GDM患者產(chǎn)后糖代謝相關(guān)的研究鮮見。鑒于此，本研究分析SFRP5與GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的關(guān)系，以期為臨床科學(xué)建立GDM患者的產(chǎn)后隨訪策略提供參考，現(xiàn)將研究結(jié)果整理如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年6月—2021年8月在貴陽市婦幼保健院進(jìn)行診治的GDM患者238例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合妊娠合并糖尿病診治指南（2014）中關(guān)于GDM的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。（2）臨床以及隨訪資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非自然受孕、多胎妊娠者。（2）孕前糖尿病患者。（3）合并妊娠期高血壓疾病、肝腎功能障礙者。（4）伴有未能控制的其他內(nèi)分泌疾病者。（5）產(chǎn)后需要使用影響糖代謝分泌的藥物者。（6）隨訪期間再次受孕者。所有患者于產(chǎn)后12周進(jìn)行門診復(fù)查，采用75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）評估糖代謝狀態(tài)，根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》［8］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)將其分為糖代謝正常、空腹血糖受損（impaired fasting glucose，IFG）、糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）以及T2DM，其中糖代謝正常者納入糖代謝正常組，IFG、IGT以及T2DM患者納入糖代謝異常組。所有入組患者均對本次研究內(nèi)容知情同意，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 收集患者的年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、糖尿病家族史、產(chǎn)次、孕期、是否使用胰島素、新生兒體質(zhì)量等一般資料。另收集所有患者在診斷GDM時(shí)的空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、OGTT 1 h血糖、OGTT 2 h血糖、空腹胰島素（fasting serum insulin，F(xiàn)INS）、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、三酰甘油。在診斷GDM時(shí)抽取所有患者的空腹靜脈血5 mL，采用3 000 r/min離心10 min，提取上層血清，采用上海信裕生物科技有限公司的人SFRP5酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測血清SFRP5水平，應(yīng)用酶標(biāo)儀（Elx800，美國Biotek公司）在450 nm波長下測定吸光度，再通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣品中SFRP5的水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的危險(xiǎn)因素。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析相關(guān)指標(biāo)對GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的預(yù)測價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 GDM患者產(chǎn)后12周糖代謝轉(zhuǎn)歸情況 門診復(fù)查結(jié)果顯示，192例（80.67%）GDM患者產(chǎn)后12周糖代謝正常。46例（19.33%）GDM患者產(chǎn)后12周糖代謝異常，其中IFG 3例，IGT 39例，T2DM 4例。

2.2 糖代謝正常組和糖代謝異常組的相關(guān)資料比較2組的年齡、糖尿病家族史、產(chǎn)次、孕期是否使用胰島素、新生兒體質(zhì)量、FBG、OGTT 2 h血糖、FINS、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、LDL-C、三酰甘油比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；糖代謝異常組的孕前BMI、OGTT 1 h血糖均高于糖代謝正常組，血清SFRP5水平低于糖代謝正常組（P＜0.05），見表1。

2.3 GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的危險(xiǎn)因素 將孕前BMI、OGTT 1 h血糖以及血清SFRP5為自變量，將GDM患者產(chǎn)后糖代謝轉(zhuǎn)歸情況作為因變量（糖代謝異常=1，糖代謝正常=0）。經(jīng)Logistic回歸分析顯示，孕前BMI過高為GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的危險(xiǎn)因素，而血清SFRP5水平過高則為GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的保護(hù)因素（P＜0.05），見表2。

Tab.1 Comparison of clinical data between the normal glucose metabolism group and the abnormal glucose metabolism group表1糖代謝正常組和糖代謝異常組臨床資料比較

Tab.2 Analysis of risk factors for abnormal postpartum glucose metabolism in GDM patients表2 GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的危險(xiǎn)因素分析

2.4 相關(guān)指標(biāo)對GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的預(yù)測價(jià)值分析 經(jīng)ROC曲線分析顯示，孕前BMI及血清SFRP5水平對GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常均有一定的預(yù)測價(jià)值，ROC曲線下面積分別為0.727（95%CI：0.656～0.799）和0.715（95%CI：0.625～0.806），最佳截?cái)嘀捣謩e為24.02 kg/m2和2.61μg/L，而兩者聯(lián)合使用后預(yù)測價(jià)值可得到進(jìn)一步提升，ROC曲線下面積為0.809（95%CI：0.739～0.878）。見圖1。

Fig.1 The ROC curve of related indicators predicting abnormal postpartum glucose metabolism in GDM patients圖1相關(guān)指標(biāo)預(yù)測GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的ROC曲線

3 討論

根據(jù)國際糖尿病與妊娠研究組制定的GDM標(biāo)準(zhǔn)，GDM患者產(chǎn)后患IGT的相對風(fēng)險(xiǎn)為2.45（95%CI：1.92～3.13），而患T2DM的相對風(fēng)險(xiǎn)為6.45（95%CI：4.74～8.77）［9］，由此可見，存在GDM病史的女性產(chǎn)后糖代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)較高。我國的相關(guān)指南中強(qiáng)調(diào)了GDM患者產(chǎn)后血糖篩查的重要性，建議在產(chǎn)后6～12周行75 g OGTT評估糖代謝狀態(tài)，即使該時(shí)段糖代謝正常也需要進(jìn)行長期隨訪［8］。而美國糖尿病學(xué)會(huì)建議GDM患者在產(chǎn)后4～12周就可以開始進(jìn)行糖代謝評估，且此后每1～3年都應(yīng)進(jìn)行定期篩查［10］。本研究結(jié)果顯示，238例GDM患者中46例產(chǎn)后12周糖代謝異常，產(chǎn)后12周的糖代謝異常的發(fā)生率稍低于劉燁等［11］的研究，這可能與本研究選取的病例年齡偏小且存在糖尿病家族史的患者相對較少有關(guān)。此外，本研究結(jié)果還顯示，孕前BMI過高為GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的危險(xiǎn)因素，與陳青紅等［12］的研究結(jié)果一致。

SFRP5是一種新型脂肪因子，編碼基因位于染色體10q24.1，共有3個(gè)外顯子，具有豐富的生物學(xué)功能，與胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖以及機(jī)體的炎癥反應(yīng)、糖脂代謝等密切相關(guān)［13］。相關(guān)研究顯示［14］，SFRP5在T2DM患者血清中呈低表達(dá)，且與胰島素抵抗程度呈負(fù)相關(guān)。另有基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)［15］發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)SFRP5后可有效改善高脂喂養(yǎng)的小鼠模型糖代謝異常的情況。由此可見，SFRP5是一種與糖代謝密切相關(guān)的蛋白。本研究結(jié)果顯示，糖代謝異常組的血清SFRP5水平低于糖代謝正常組，且血清SFRP5水平過高則為GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的保護(hù)因素，這說明血清SFRP5的表達(dá)水平與GDM患者產(chǎn)后糖代謝的轉(zhuǎn)歸情況有關(guān)。分析其中原因，可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：（1）SFRP5的氨基端具有富含半胱氨酸的區(qū)域（cysteine-rich domain，CRD），該區(qū)域與經(jīng)典的Wnt信號通路受體Frizzled蛋白的CRD具有高度的同源性，進(jìn)而可有效負(fù)向調(diào)控Wnt信號通路的激活。Wnt信號通路與炎癥反應(yīng)以及胰島素抵抗有關(guān)，SFRP5表達(dá)水平降低將導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，胰島素敏感性降低［16-17］。（2）孕前BMI過高會(huì)增加GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)，而SFRP5是一種與體質(zhì)量密切相關(guān)的蛋白，且相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［18-19］，即使在排除GDM因素后SFRP5依然與體質(zhì)量獨(dú)立相關(guān)，GDM超重患者血清中SFRP5的表達(dá)水平低于GDM正常體質(zhì)量患者。（3）胰島素抵抗是糖代謝異常的重要機(jī)制，SFRP5可有效促進(jìn)肝臟中的胰島素受體及蛋白激酶B的磷酸化水平增加，進(jìn)而有效緩解胰島素抵抗的情況［15］。從以上分析可知，血清SFRP5具有預(yù)測GDM患者產(chǎn)后糖代謝轉(zhuǎn)歸的潛力，本研究通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清SFRP5具有一定的預(yù)測價(jià)值，而與孕前BMI聯(lián)合后的預(yù)測價(jià)值可進(jìn)一步提升。因此，臨床可通過孕前BMI以及診斷GDM時(shí)的血清SFRP5水平來初步識別產(chǎn)后發(fā)生糖代謝異常的高危人群，進(jìn)而提前做好防范措施，改善患者的預(yù)后。