舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)肝功能異常患者羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯效果的劑量研究

樊芳菲，鄧?yán)?/p>

羅庫(kù)溴銨是術(shù)中常用的中長(zhǎng)效骨骼肌松弛藥，起效快，可用于快速插管，因此在臨床中廣泛應(yīng)用［1］。羅庫(kù)溴銨由肝臟攝取，隨膽汁排泄，肝功能不全患者的平均清除半衰期延長(zhǎng)約30 min［2］。為保證術(shù)中良好的肌松效果，術(shù)中需多次靜脈注射羅庫(kù)溴銨，而這對(duì)于肝功能異常患者會(huì)明顯延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，患者的蘇醒時(shí)間亦會(huì)延長(zhǎng)［3-4］。舒更葡糖鈉是唯一用于臨床的選擇性肌肉松弛拮抗劑［5］，可以快速逆轉(zhuǎn)肝功能正常患者應(yīng)用羅庫(kù)溴銨后的神經(jīng)肌肉阻滯效果［6］。盡管舒更葡糖鈉不經(jīng)過肝臟代謝，但因肝功能不全患者羅庫(kù)溴銨代謝異常，可能會(huì)間接影響舒更葡糖鈉的使用劑量。因此，本研究旨在探明舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)肝功能異常患者應(yīng)用羅庫(kù)溴銨后神經(jīng)肌肉阻滯效果的劑量效應(yīng)關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年6月—2021年6月擬在青海大學(xué)附屬醫(yī)院行擇期肝部分切除術(shù)的患者80例。依據(jù)Child-Pugh分級(jí)情況將患者分為試驗(yàn)組（Child-Pugh分級(jí)A級(jí)）和對(duì)照組（肝功能正常），每組40例。本試驗(yàn)經(jīng)過青海大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～65歲。（2）體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.5～27.9 kg/m2。（3）因原發(fā)性肝癌擬行肝部分切除術(shù)。（4）Child-Pugh分級(jí)A級(jí)或肝功能正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心肺功能障礙。（2）神經(jīng)肌肉疾病。（3）外周神經(jīng)病變。（4）惡性高熱史。（5）正在服用苯妥英鈉等影響羅庫(kù)溴銨效果的藥物。（6）藥物濫用史。（7）已參與其他臨床試驗(yàn)。

1.3 方法

1.3.1 麻醉方法 術(shù)前1 d囑患者禁食禁飲8 h。患者入室后開放靜脈通路，靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液。常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、心率（HR）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、血氧飽和度（SpO2）。靶控輸注丙泊酚（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：20 mL∶0.2 g，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20213012）3 mg/L、舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，規(guī)格：2 mL∶100 μg，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20054172）1～2 μg/L進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。連接腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)患者麻醉深度。待患者意識(shí)完全消失后靜脈注射羅庫(kù)溴銨（浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格：2.5 mL∶25 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20123188）0.6 mg/kg。靜脈泵注丙泊酚和瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，規(guī)格：2 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030199）進(jìn)行麻醉維持，維持BIS在40～60。

1.3.2 肌松監(jiān)測(cè)方法 于麻醉誘導(dǎo)前連接TOF Watch SX肌張力監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)4個(gè)成串刺激（train of four stimulation，TOF）。參考文獻(xiàn) ［7］的方法連接監(jiān)測(cè)儀并進(jìn)行校正。當(dāng)T4/T1為0時(shí)表示羅庫(kù)溴銨完全起效，隨后每隔6 min實(shí)施1次強(qiáng)直刺激后單刺激肌顫搐計(jì)數(shù)（post-tetanic count，PTC）。使用保溫毯和被單包裹維持上肢溫度高于32℃。若PTC≥2則追加羅庫(kù)溴銨0.2 mg/kg。

1.3.3 舒更葡糖鈉用藥方法 于手術(shù)結(jié)束后PTC 1～2次時(shí)即刻靜脈注射舒更葡糖鈉（批號(hào)：R002275，規(guī)格2 mL∶200 mg，荷蘭N.V.Organon公司）。舒更葡糖鈉注射前配制腎上腺素和甲基潑尼松龍備用，以便患者出現(xiàn)過敏時(shí)迅速處理。

1.3.4 舒更葡糖鈉95%有效劑量（ED95）測(cè)定2組患者均使用Dixon序貫法調(diào)整舒更葡糖鈉使用劑量。第1名患者舒更葡糖鈉初始劑量為4 mg/kg，劑量梯度0.5 mg/kg。若成功逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯效果，則下一位患者舒更葡糖鈉劑量下調(diào)1個(gè)梯度，反之則上調(diào)1個(gè)梯度。依照上述規(guī)則直至每組各納入40名患者為止。成功逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯效果的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為靜脈注射舒更葡糖鈉后2 min內(nèi)TOF監(jiān)測(cè)顯示T4/T1≥0.9［8］。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 記錄患者神經(jīng)肌肉阻滯恢復(fù)情況、術(shù)中羅庫(kù)溴銨用量和不良反應(yīng)（如惡心嘔吐、過敏反應(yīng)等）發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。使用Probit回歸分析計(jì)算試驗(yàn)組和對(duì)照組舒更葡糖鈉的ED95。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料2組患者年齡、性別、BMI、手術(shù)時(shí)間、血肌酐、尿素氮等一般情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)組患者術(shù)中羅庫(kù)溴銨使用劑量低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

2.2 Dixon序貫法結(jié)果 試驗(yàn)組患者舒更葡糖鈉最大使用劑量為5.5 mg/kg，對(duì)照組為4.5 mg/kg，舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨神經(jīng)阻滯成功率的對(duì)比見圖1。

Tab.1 Comparison of general information between the two groups of patients表1 2組患者一般資料的比較

2.3 舒更葡糖鈉ED95對(duì)照組的Probit模型公式為Probit（P）=-10.891+3.009×劑量，試驗(yàn)組為Probit（P）=-8.095+1.864×劑量。舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)對(duì)照組患者羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯的ED95為4.167 mg/kg（95%CI：3.824～4.509 mg/kg），而舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)試驗(yàn)組的ED95為5.224 mg/kg（95%CI：4.577～5.872 mg/kg）。2組患者神經(jīng)肌肉阻滯恢復(fù)情況見圖2、3。2組患者舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯效果的劑量反應(yīng)見圖4、5。

Fig.1 Comparison of success rate of sugammadex sodium reversing rocuronium nerve block between the different concentrations of sugammadex sodium圖1舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨神經(jīng)阻滯成功率的對(duì)比

Fig.2 Recovery of neuromuscular block in patients of the treatment group圖2試驗(yàn)組患者神經(jīng)肌肉阻滯恢復(fù)情況

Fig.3 Recovery of neuromuscular block in patients of the control group圖3對(duì)照組患者神經(jīng)肌肉阻滯恢復(fù)情況

Fig.4 Dose response relationship diagram of sugammadex sodium in the treatment group圖4試驗(yàn)組患者舒更葡糖鈉劑量反應(yīng)圖

Fig.5 Dose response relationship diagram of sugammadex sodium in the control group圖5對(duì)照組患者舒更葡糖鈉劑量反應(yīng)圖

2.4 不良反應(yīng)2組患者在注射舒更葡糖鈉后均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)。試驗(yàn)組、對(duì)照組分別有5例、3例患者出現(xiàn)惡心嘔吐，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.712）。試驗(yàn)組、對(duì)照組患者分別有4例、2例患者出現(xiàn)腹痛，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.675）。

3 討論

羅庫(kù)溴銨通過與運(yùn)動(dòng)終板處N型乙酰膽堿受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合發(fā)揮肌松作用，目前已被證實(shí)可被舒更葡糖鈉拮抗［9］。李友清等［10］研究顯示，約50%的羅庫(kù)溴銨以原型經(jīng)膽汁消除，給藥后6 h肝臟內(nèi)羅庫(kù)溴銨殘余量可達(dá)注射劑量的32%。Magorian等［11］研究發(fā)現(xiàn)，肝功能異常導(dǎo)致羅庫(kù)溴銨表觀分布容積增加，進(jìn)而導(dǎo)致作用時(shí)間延長(zhǎng)。此外，肝功能異常患者由于低蛋白血癥和肝細(xì)胞數(shù)量減少等原因，導(dǎo)致羅庫(kù)溴銨無(wú)法與血漿蛋白結(jié)合，肝臟攝取羅庫(kù)溴銨的能力降低，進(jìn)而延長(zhǎng)作用時(shí)間［12-13］。本研究發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患者羅庫(kù)溴銨用量少于對(duì)照組，提示肝功能異常影響羅庫(kù)溴銨代謝速度。

舒更葡糖鈉經(jīng)腎臟以原型形式排出，不經(jīng)過肝臟代謝，因而舒更葡糖鈉的代謝不受肝功能影響［14］。然而，羅庫(kù)溴銨的代謝受肝功能影響較大，同樣會(huì)影響舒更葡糖鈉用藥劑量。本研究結(jié)果顯示，Child-Pugh A級(jí)患者羅庫(kù)溴銨用量明顯減少，但所需舒更葡糖鈉劑量反而增加。經(jīng)計(jì)算得知舒更葡糖鈉用于Child-Pugh A級(jí)患者的ED95為5.224 mg/kg，而用于肝功能正?；颊叩腅D95則為4.167 mg/kg。提示舒更葡糖鈉用于肝功能異?；颊邥r(shí)用藥劑量需明顯增加。Dixon序貫法結(jié)果顯示肝功能異常組患者舒更葡糖鈉最大用藥劑量為5.5 mg/kg，而肝功能正常組患者舒更葡糖鈉最大用藥劑量?jī)H為4.5 mg/kg，提示肝功能異?；颊咝枰髣┝康氖娓咸氢c才可逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨的神經(jīng)肌肉阻滯效果。Batistaki等［15］發(fā)現(xiàn)，舒更葡糖鈉可成功逆轉(zhuǎn)肝內(nèi)門靜脈分流術(shù)患者應(yīng)用羅庫(kù)溴銨后的肌松效果。Abdulatif等［16］對(duì)肝功能正常和異常者舒更葡糖鈉的作用效果進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)在使用同等劑量舒更葡糖鈉時(shí)，肝功能異常者TOF恢復(fù)至0.9的時(shí)間明顯長(zhǎng)于肝功能正常者。此外，在針對(duì)肝部分切除術(shù)［17］和嚴(yán)重肝功能異常［18］患者研究中發(fā)現(xiàn)，同等劑量舒更葡糖鈉下肝功能異常者TOF恢復(fù)至0.9的時(shí)間有不同程度延長(zhǎng)。在安全性方面，過敏反應(yīng)是舒更葡糖鈉最嚴(yán)重的并發(fā)癥，需在用藥時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者狀態(tài)及血流動(dòng)力學(xué)變化［19］。為保證患者安全，本研究在舒更葡糖鈉注射前提前配制腎上腺素和甲基潑尼松龍。另外，Burbridge等［20］研究顯示，舒更葡糖鈉誘發(fā)過敏反應(yīng)與劑量呈正相關(guān)，劑量越大越容易誘發(fā)過敏反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，2組患者均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，可能與本研究舒更葡糖鈉用藥劑量相對(duì)較小有關(guān)。

綜上所述，與肝功能正?；颊呦啾?，肝功能異?；颊咝枰蟮氖娓咸氢c劑量才可逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯效果，其ED95為5.224 mg/kg。

本試驗(yàn)尚存在以下局限性，一是由于舒更葡糖鈉用于嚴(yán)重肝功能異?；颊叩陌踩匀源鞔_，因此本研究未納入Child-Pugh分級(jí)B、C級(jí)的患者；另外，本研究也未深入探討舒更葡糖鈉用于肝功能異常患者的起效時(shí)間及對(duì)患者蘇醒時(shí)間的影響。在后續(xù)試驗(yàn)中我們將對(duì)舒更葡糖鈉用于肝功能異?；颊叩男ЧM(jìn)行深入研究。