碘對比劑誘發(fā)甲狀腺功能減退的病因及臨床特點(diǎn)研究進(jìn)展

韓楚儀，張敬霞，叢洪良△

碘對比劑（iodinated contrast media，ICM）目前已廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。然而，單劑量超生理負(fù)荷的ICM可觸發(fā)機(jī)體防御機(jī)制，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺激素合成暫時減少（Wolff-Chaikoff效應(yīng)），一般在1周后甲狀腺功能開始恢復(fù)正常；如未能及時逃逸急性效應(yīng)會導(dǎo)致暫時或永久性的甲狀腺功能減退（hypothyroidism，Hypo）［1-2］。目前這種效應(yīng)機(jī)制仍未完全闡明。ICM暴露對基線風(fēng)險人群，尤其是基線亞臨床甲狀腺功能減退（subclinical hypothyroidism，SCH）患者甲狀腺功能的影響以及碘誘發(fā)性事件的時間進(jìn)程等尚未完全確定。本文就ICM誘發(fā)性甲狀腺功能減退（ICM-induced hypothyroidism，IIHypo）相關(guān)的上述問題予以綜述，以期更合理判斷ICM前后患者的甲狀腺功能變化及其風(fēng)險因素。

1 IIHypo的機(jī)制

正常情況下，循環(huán)碘化物經(jīng)甲狀腺濾泡細(xì)胞基底外側(cè)膜的Na/I同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（Na/I symporter，NIS）蛋白進(jìn)入細(xì)胞，游離碘化物在細(xì)胞頂端膜外被甲狀腺過氧化物酶氧化，然后與甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基共價結(jié)合［3］，見圖1。一個標(biāo)準(zhǔn)的非離子型ICM約為300 g/L，同一溶液也存在游離碘污染，其上限為90 mg/L［4-5］。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，來源于ICM制劑或組織中的ICM脫碘后釋放出的大量游離碘化物介導(dǎo)了甲狀腺攝取碘障礙，同時甲狀腺細(xì)胞NIS蛋白表達(dá)顯著減少導(dǎo)致短暫的Hpyo，但這種觀點(diǎn)從未得到證實(shí)［1，6-7］。為驗(yàn)證上述觀點(diǎn)，Vassaux等［8］采用質(zhì)譜分析定量測得碘美普爾（Iomeron）和碘克沙醇（Visipaque）中游離碘化物濃度分別為30μmol/L和100μmol/L；在表達(dá)NIS的小鼠甲狀腺、唾液腺中分別注射ICM及作為游離碘化物的碘化鈉（NaI）后以微單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像檢測，發(fā)現(xiàn)甲狀腺、唾液腺均對碘化物類似物高99mTcO4-的攝取減少，而注射Iomeron僅發(fā)現(xiàn)甲狀腺對99mTcO4-的攝取減少，在注射4 d后甲狀腺組織幾乎無法檢測出NIS蛋白，而唾液腺則無上述影響；注射Visipaque也獲得了類似的結(jié)果。

Fig.1 Schematic representation of the role of NIS in iodide transport in normal thyroid follicular cells圖1 NIS在正常甲狀腺濾泡細(xì)胞碘轉(zhuǎn)運(yùn)中的示意圖

為明確ICM誘導(dǎo)的甲狀腺細(xì)胞內(nèi)事件與由游離碘化物觸發(fā)的事件是否相同，Hichri等［3］應(yīng)用定量蛋白質(zhì)組學(xué)評估ICM和NaI處理后小鼠甲狀腺蛋白質(zhì)含量。該研究發(fā)現(xiàn)，與各自對照組比較后分別確定了12個和57個差異表達(dá)蛋白，其中僅H2-D1、KRT25蛋白為兩者的共同差異表達(dá)；對路徑改變的IPA分析表明，在ICM和NaI兩種處理的小鼠甲狀腺中分別獨(dú)有25條及15條路徑、9條共同路徑，包括代謝途徑和信號通路。ICM誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞蛋白質(zhì)的急劇變化導(dǎo)致16條不同路徑激活，這些被激活的路徑可能是導(dǎo)致甲狀腺NIS表達(dá)減少、碘化物攝取減少的共同機(jī)制，并可能是ICM長期影響甲狀腺碘攝取的原因。該研究證實(shí)了常見的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制參與了ICM和NaI兩種效應(yīng)物促進(jìn)的甲狀腺碘化物攝取減少。

目前關(guān)于促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）在過量碘負(fù)荷導(dǎo)致甲狀腺功能障礙（thyroid dysfunction，TD）中的作用研究較少。正常生理?xiàng)l件下，TSH與其受體結(jié)合刺激一些上皮細(xì)胞（包括甲狀腺細(xì)胞和唾液腺導(dǎo)管細(xì)胞）表達(dá)NIS，碘化物得以通過并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)［9-10］。Hichri等［3］研究發(fā)現(xiàn)，在ICM給藥后1 d，小鼠甲狀腺對99mTcO4-攝取量較低，注射人類重組TSH未能顯著增加甲狀腺攝取99mTcO4-，并且發(fā)現(xiàn)甲狀腺組織TSH受體表達(dá)下調(diào)，表明ICM誘導(dǎo)的細(xì)胞變化除了影響NIS外還會降低TSH受體的表達(dá)，導(dǎo)致甲狀腺對由TSH誘導(dǎo)的碘攝取減少。Resende等［11］通過肌內(nèi)注射重組人TSH可以逆轉(zhuǎn)患者甲狀腺對碘化物攝取的抑制，但該隊(duì)列研究中的9例患者異質(zhì)性較大，ICM誘發(fā)甲狀腺頓挫程度相對較低。

2 IIHypo事件發(fā)病率和時間進(jìn)程及其評估

有關(guān)IIHypo的患病率的臨床數(shù)據(jù)很少，結(jié)果差異也較大。Bonelli等［12］在碘負(fù)荷對缺血性心臟病患者甲狀腺功能影響的單中心橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，ICM暴露后1個月IIHypo發(fā)生率為2.4%。Si等［13］對接受冠狀動脈血管造影（coronary angiography，CAG）或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的154例總?cè)饧?狀腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）降低的穩(wěn)定型心絞痛患者研究表明，術(shù)后6個月SCH發(fā)生率為3.9%，但未發(fā)現(xiàn)顯性甲狀腺功能減退（overt hypothyroidism，OHypo）。Barr等［14］報道，18歲以下患者在ICM暴露后發(fā)生Hypo占所有ICM誘發(fā)TD病例的84%。

IIHypo患病率難以確定的原因較為復(fù)雜，主要原因之一是ICM暴露后對甲狀腺功能評估和隨訪時間不同。一項(xiàng)跨越70年的Meta分析顯示，在ICM暴露后評估甲狀腺功能的1 493篇文獻(xiàn)中，研究的終點(diǎn)時間在1～541 d；在符合入選標(biāo)準(zhǔn)的30篇中有28項(xiàng)研究的時間終點(diǎn)選擇在7～56 d，數(shù)據(jù)提取集中在碘暴露后1周和1個月兩個時間點(diǎn)［15］。這些研究中低質(zhì)量證據(jù)的原因可能涉及基線特征及疾病定義的異質(zhì)性、甲狀腺激素評估的時間間隔及隨訪時間不同、研究規(guī)模較小、使用不同種類的ICM以及缺乏對誘發(fā)事件風(fēng)險因素的預(yù)測等諸多因素［1，16］。

明確過量碘負(fù)荷后TD的發(fā)生和持續(xù)時間對臨床合理評估、篩查誘發(fā)事件具有一定臨床意義。Wolff-Chaikoff效應(yīng)是甲狀腺適應(yīng)過量碘的自我調(diào)節(jié)機(jī)制，在實(shí)驗(yàn)及臨床研究中暫時性TD一般發(fā)生在1周內(nèi)，恢復(fù)時間可能從幾個星期到幾個月［2，5］。在一些過量碘不能從體內(nèi)迅速消除的患者中出現(xiàn)IIHypo延長，在極少數(shù)情況下IIHypo可能是永久的［17-18］。最近一項(xiàng)評估這種效應(yīng)持續(xù)時間的研究發(fā)現(xiàn)，在靜脈注射Iomeron 2周后患者甲狀腺的閃爍掃描區(qū)域缺乏顯影，給藥后2個月時該區(qū)域攝取99mTcO4-能力仍較低［3］。有研究報告甲狀腺功能正常的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者在ICM暴露6個月后仍可發(fā)生Hypo，這種ICM后發(fā)生的延遲效應(yīng)機(jī)制是復(fù)雜的，可能涉及ICM暴露后部分甲狀腺激素相關(guān)基因的表達(dá)降低［19］。ICM暴露后甲狀腺功能性反應(yīng)的程度和持續(xù)時間存在不確定性，使臨床判斷面臨困難。

鑒于誘發(fā)TD事件的時間不可預(yù)測，從ICM暴露后幾天到2年不等［20-21］。近年來臨床開始關(guān)注從ICM暴露到發(fā)生誘導(dǎo)事件時間之間的“易受攻擊時間窗”。Barr等［14］研究發(fā)現(xiàn)，從ICM給藥到發(fā)生Hypo事件的中位時間為10.8個月，因此將ICM暴露定義為在確診TD的前2年內(nèi)最早的給藥日期。在Jick等［4］的研究中，誘導(dǎo)事件的時間為碘暴露后1～310 d，平均117 d。Kornelius等［21］也報告IIHypo持續(xù)時間為ICM暴露后2.1年，并認(rèn)為ICM誘導(dǎo)事件與碘暴露有時間關(guān)系，而其他病因引起的TD病例不一定發(fā)生在碘暴露時間附近。上述研究表明，碘暴露后甲狀腺的易受攻擊時間窗實(shí)際上比在實(shí)驗(yàn)和臨床觀察中發(fā)現(xiàn)的僅僅幾天或幾周時間窗更寬，TSH對碘負(fù)荷的反應(yīng)是高度可變和不可預(yù)測的。在ICM暴露后評估患者甲狀腺功能時，無法找到一個預(yù)測甲狀腺最大反應(yīng)的時間點(diǎn)和合理的監(jiān)測時間間隔，因而可能遺漏和（或）隱匿了一些延遲性甲狀腺功能性反應(yīng)，甚至OHypo病例，或在碘暴露后過寬的易攻擊時間窗內(nèi)出現(xiàn)了混淆病因的因素，例如非甲狀腺疾病在急性發(fā)作期間血清TSH水平短暫地升高［22-23］，新發(fā)和潛在性甲狀腺疾病/共病的進(jìn)展等，臨床實(shí)踐中很難將發(fā)生甲狀腺功能異常的病因明確歸于ICM的誘發(fā)［24］。碘暴露后誘發(fā)事件發(fā)生時間越晚，事件的原因越不易確定。此外，當(dāng)?shù)獗┞稌r間窗過寬時，由于尿中碘濃度可能不再增加，Hypo和ICM暴露的關(guān)系可能很難證實(shí)，目前各種有關(guān)TD的國際指南也沒有詳細(xì)解決ICM暴露的問題［5，25］。因此，如何界定甲狀腺對過量碘負(fù)荷功能性反應(yīng)的時間窗，以便準(zhǔn)確評估甲狀腺功能、及時發(fā)現(xiàn)TD患者有待進(jìn)一步研究。

3 ICM暴露對基線Hypo患者甲狀腺功能的影響

目前對ICM誘導(dǎo)性TD的研究多為甲狀腺功能正常的人群，對于在ICM暴露后基線Hypo特別是SCH患者的甲狀腺功能如何變化、是否增加發(fā)生OHypo的風(fēng)險研究極少。一些研究顯示，在ICM暴露數(shù)周后血清TSH、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）和游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）水平的變化取決于碘的攝入量及已存在的甲狀腺疾?。?，26］。在Gartner等［20］的研究中，22例甲狀腺功能正常者在ICM后7 d內(nèi)血清TSH最大值與基線血清TSH值呈高度相關(guān)（r=0.794，P＜0.01），血清FT4和FT3保持不變，且ICM劑量與血清TSH水平無相關(guān)性，顯示ICM后血清TSH變化似乎取決于甲狀腺最初的狀態(tài)。一項(xiàng)關(guān)于CAG檢查前患者甲狀腺功能的研究發(fā)現(xiàn)，約有40%的患者出現(xiàn)TD，其中低T3綜合征28%，Hypo約10%；對接受PCI的患者隨訪發(fā)現(xiàn)，低T3綜合征患者死亡風(fēng)險增加［1］。因此，在ICM暴露前發(fā)現(xiàn)未經(jīng)診斷的基線TD患者具有一定臨床意義［27］。然而，也有ICM誘發(fā)事件與甲狀腺基礎(chǔ)狀態(tài)無關(guān)的研究報告。üreyen等［9］回顧性研究顯示，基線SCH患者占2.5%，在因冠狀動脈慢性完全閉塞病變和非復(fù)雜病變而行PCI時，無一例基線SCH患者發(fā)展為OHypo。在對基線甲狀腺功能亢進(jìn)（hyperthyroidism，Hyper）的研究中也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，無論患者是否有基線Hyper，碘暴露對甲狀腺分泌的影響似乎沒有差異［12］。Bervini等［15］的Meta分析并沒有顯示出基線甲狀腺狀態(tài)是ICM誘發(fā)Hyper的一個重要影響因素。因?yàn)槲唇?jīng)治療的基線SCH患者在ICM后存在病情加重的可能，ICM后應(yīng)密切監(jiān)測基線SCH患者的甲狀腺功能［1］。

總體來說，基線Hypo患者在面臨SCH和過量碘刺激導(dǎo)致功能性甲狀腺反應(yīng)的兩種病因共存時，其甲狀腺功能障礙是否加重甚至發(fā)展為OHypo，及其臨床意義值得關(guān)注。有必要進(jìn)一步研究基線TD患者在ICM后甲狀腺功能變化及臨床策略。

4 IIHypo的風(fēng)險因素

一些危險因素與ICM誘導(dǎo)的TD相關(guān)，多見于患有潛在甲狀腺疾病者，其中最常見的是結(jié)節(jié)性甲狀腺腫［2，28］。Kornelius等［19］首次證實(shí)甲狀腺功能正常的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者在ICM暴露后有更高的Hypo風(fēng)險，高齡也與發(fā)生IIHypo的風(fēng)險呈線性相關(guān)。其他影響甲狀腺功能的甲狀腺疾病如自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺部分切除術(shù)、經(jīng)治療的Graves病、產(chǎn)后或者亞急性甲狀腺炎更易發(fā)生IIHypo。IIHypo主要發(fā)生在碘攝入充足地區(qū)和自身免疫性甲狀腺炎患者。Wang等［29］研究表明，成人碘攝入量與甲狀腺疾病之間存在U形關(guān)系，碘缺乏和碘過量都是成人甲狀腺疾病的危險因素。一些藥物如胺碘酮等使用后也有發(fā)生IIHypo的風(fēng)險［30-32］。由于發(fā)生短暫IIHypo風(fēng)險的潛在甲狀腺疾病患者在未來可能處于永久性Hypo風(fēng)險中，因此建議對大多數(shù)IIHypo患者在ICM暴露后給予密切監(jiān)測［1］。

一些與甲狀腺相關(guān)的共病也可能與ICM暴露后發(fā)生TD有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，ICM暴露后大多數(shù)共病患者并沒有增加TD的風(fēng)險，僅貧血增加了整體TD的風(fēng)險，系統(tǒng)性紅斑狼瘡增加了Hypo的風(fēng)險，但I(xiàn)CM暴露后查爾森共病指數(shù)較高的患者發(fā)生TD的風(fēng)險較高［19］。腎功能不全時碘清除受損和留滯可通過Wolff-Chaikoff效應(yīng)增加發(fā)生Hypo的風(fēng)險［33-34］。迄今尚無關(guān)于ICM暴露前后共病是否增加TD風(fēng)險的前瞻性研究。

目前對反復(fù)多次ICM暴露是否增加TD風(fēng)險的研究結(jié)果并不一致。B?hmer等［6］首次報道了經(jīng)歷多次（甚至高達(dá)40次）ICM后會引起甲狀腺功能的各種變化，在6周后可恢復(fù)到正常水平，認(rèn)為在ICM后甲狀腺有足夠的自我調(diào)節(jié)能力。與此相反，有研究觀察到了ICM重復(fù)暴露的累積效應(yīng)，與暴露率較低的患者相比，平均每年超過1次的反復(fù)ICM暴露患者罹患TD的風(fēng)險升高［35］。ICM暴露的頻率與Hypo的風(fēng)險明顯相關(guān)，有2次或2次以上ICM暴露的患者發(fā)生Hypo的風(fēng)險更高［19］。這種結(jié)果的確切機(jī)制尚不清楚，可能的解釋是甲狀腺未能逃逸Wolff-Chaikoff效應(yīng)［1，27］。此外，關(guān)于單次高劑量ICM對甲狀腺功能的影響仍存爭議。Si等［13］研究發(fā)現(xiàn)ICM對患者甲狀腺功能的影響與ICM劑量相關(guān)。然而，Gartner等［20］研究發(fā)現(xiàn)，ICM給藥劑量與血清TSH峰值之間沒有顯著相關(guān)性。

5 小結(jié)

ICM暴露導(dǎo)致TD的機(jī)制仍未闡明，ICM可能獨(dú)立于游離碘而選擇性減少甲狀腺對碘化物的攝取。由于碘暴露時間窗過寬、誘發(fā)事件的程度和持續(xù)時間存在不確定性，隨訪期間對患者以不恰當(dāng)?shù)臅r間間隔評估甲狀腺功能可能會遺漏或隱匿一些ICM誘發(fā)病例，特別是對于基線TD或有風(fēng)險因素的患者，因其在ICM后Hypo可能加重。優(yōu)化ICM暴露后的患者管理程序、識別易導(dǎo)致IIHypo的共病是今后臨床實(shí)踐面臨的課題。