血清BUN、S-100B蛋白、MBP水平與維持性血液透析患者透析失衡綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系及預(yù)測(cè)價(jià)值

鄭金花，韋澤豐，王自強(qiáng)

海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，海南海口 570102

維持性血液透析(MHD)是目前臨床治療終末期腎病的重要方法，可有效清除體內(nèi)毒素，減輕患者癥狀，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但同時(shí)亦會(huì)引發(fā)相關(guān)并發(fā)癥，如透析失衡綜合征(DDS)[1-2]。DDS的概念由國(guó)外學(xué)者在1962年首次提出，是一種以腦水腫為主要特征的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，多在透析過(guò)程中或透析后短時(shí)間內(nèi)發(fā)病。輕度DDS患者通常有惡心、頭痛、方向障礙、視力模糊、煩躁不安、撲翼樣震顫等癥狀，24 h后可自行消失，但嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)心律失常、昏迷、癲癇等，甚至國(guó)外陸續(xù)有報(bào)道因DDS而發(fā)生腦死亡的病例[3-5]。由此可見(jiàn)，DDS是一種不容忽視的急性并發(fā)癥，探尋預(yù)測(cè)DDS發(fā)生的相關(guān)因素成為臨床研究的重要課題。血清尿素氮(BUN)水平異常高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致透析過(guò)程中BUN下降速度增快，形成尿素逆滲透效應(yīng)，誘發(fā)腦水腫[6]。S-100B蛋白為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志蛋白，髓磷脂堿性蛋白(MBP)是神經(jīng)鞘膜組織上的糖蛋白，二者均是目前臨床評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要標(biāo)志物[7]，但在MHD患者中的表達(dá)及對(duì)DDS的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值鮮有相關(guān)報(bào)道?；诖耍狙芯恳訫HD患者為研究對(duì)象，分析BUN、S-100B蛋白、MBP與DDS的關(guān)系，并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，旨在為臨床防治措施的制訂提供指導(dǎo)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2021年7月MHD患者110例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均接受血液透析≥3個(gè)月；(2)病情穩(wěn)定，入組前無(wú)急性并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并藥物性腦病；(2)合并腦卒中；(3)合并硬腦膜下血腫；(4)合并尿毒癥腦病；(5)合并惡性腫瘤；(6)合并嚴(yán)重感染性疾病；(7)合并肝性腦?。?8)需腹膜透析。采用隨機(jī)抽樣法按7∶3比例分為訓(xùn)練組(77例)和測(cè)試組(33例)。訓(xùn)練組男47例，女30例；年齡45～72歲，平均(57.51±4.91)歲；體質(zhì)量指數(shù)為17.1～27.5 kg/m2，平均(22.99±1.92)kg/m2；小學(xué)及以下文化水平13例，初中文化水平24例，高中或中專文化水平33例，大專及以上文化水平7例；原發(fā)疾病包括慢性腎小球腎炎32例，慢性間質(zhì)性腎病21例，糖尿病腎病17例，其他7例。測(cè)試組男20例，女13例；年齡45～75歲，平均(58.31±5.02)歲；體質(zhì)量指數(shù)為17.1～27.8 kg/m2；平均(22.58±2.01)kg/m2；小學(xué)及以下文化水平6例，初中文化水平10例，高中或中專文化水平14例，大專及以上文化水平3例；原發(fā)疾病包括慢性腎小球腎炎15例，慢性間質(zhì)性腎病9例，糖尿病腎病7例，其他2例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1檢測(cè)方法 透析前取外周血3 mL，離心10 min，離心半徑為10 cm，轉(zhuǎn)速為3 500 r/min，分離取血清。采用邁瑞全自動(dòng)生化分析儀BS800及配套試劑盒測(cè)定BUN，采用邁瑞全自動(dòng)酶標(biāo)儀MR-96A及配套試劑盒測(cè)定S-100B蛋白、MBP。

1.2.2DDS判斷方法 患者透析期間或透析結(jié)束后12 h內(nèi)出現(xiàn)惡心、頭痛、方向障礙、視力模糊、煩躁不安、撲翼樣震顫等，停止或減慢透析，對(duì)癥治療后消失，若出現(xiàn)癲癇或昏迷則需經(jīng)頭顱CT檢查排除腦出血等。透析結(jié)束及透析結(jié)束后12 h均行MRI、腦電圖檢查確認(rèn)是否出現(xiàn)腦部損傷。

1.3觀察指標(biāo) (1)統(tǒng)計(jì)訓(xùn)練組DDS發(fā)生率，比較發(fā)生DDS和未發(fā)生DDS的MHD患者一般資料及BUN、S-100B蛋白、MBP水平。(2)對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行多重共線性檢驗(yàn)。(3)采用多因素Logistic回歸分析BUN、S-100B蛋白、MBP與MHD患者發(fā)生DDS的關(guān)系。(4)建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，分析BUN、S-100B蛋白、MBP預(yù)測(cè)MHD患者發(fā)生DDS的風(fēng)險(xiǎn)。(5)采用測(cè)試組患者BUN、S-100B蛋白、MBP水平進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)模型的組外驗(yàn)證。

2 結(jié) 果

2.1MHD患者發(fā)生DDS的單因素分析 訓(xùn)練組77例患者中12例發(fā)生DDS，發(fā)生率為15.58%。發(fā)生DDS與未發(fā)生DDS的MHD患者性別、體質(zhì)量指數(shù)、文化水平、原發(fā)疾病、透析齡、血液透析濾過(guò)比例、血液灌流比例、透析器通量、血管通路類型，以及血壓、血鉀、血鈉、血鈣、血磷水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，DDS患者年齡、每周透析次數(shù)大于/多于未發(fā)生DDS患者，BUN、S-100B蛋白、MBP水平高于未發(fā)生DDS患者，血清清蛋白、血紅蛋白水平低于未發(fā)生DDS患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 MHD患者發(fā)生DDS的單因素分析或n(%)]

2.2相關(guān)因素的多重共線性檢驗(yàn) 將表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素(年齡、每周透析次數(shù)、血清清蛋白、血紅蛋白、BUN、S-100B蛋白、MBP)進(jìn)行多重共線性檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)7個(gè)因素容差在0.454～0.673，VIF在1.485～2.205，多重共線可能性低。見(jiàn)表2。

表2 相關(guān)因素的多重共線性檢驗(yàn)

2.3MHD患者發(fā)生DDS的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生DDS為因變量，以年齡、每周透析次數(shù)、血清清蛋白、血紅蛋白、BUN、S-100B蛋白、MBP為自變量，具體賦值見(jiàn)表3。對(duì)訓(xùn)練組77例患者的多因素Logistic回歸分析顯示，最后進(jìn)入Logistic模型的3個(gè)因素分別為BUN、S-100B蛋白、MBP，三者水平升高均會(huì)增加DDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 變量賦值情況

表4 MHD患者發(fā)生DDS的多因素Logistic回歸分析

2.4BUN、S-100B蛋白、MBP對(duì)MHD患者DDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值 根據(jù)DDS患者的BUN、S-100B蛋白、MBP檢測(cè)結(jié)果繪制ROC曲線，發(fā)現(xiàn)三者預(yù)測(cè)DDS的AUC分別為0.709、0.711、0.679。根據(jù)多因素Logistic回歸系數(shù)及常數(shù)項(xiàng)構(gòu)建預(yù)測(cè)MHD患者DDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的模型：P=1/(1+e-Y)，Y=—13.624+1.236×XBUN+1.331×XS-100B蛋白+1.545×XMBP，P為發(fā)生概率，Y為預(yù)測(cè)指數(shù)。經(jīng)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示，χ2=4.326，df=7，P=0.725，表明該模型擬合度良好。依照風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算訓(xùn)練組患者P值，繪制ROC曲線，計(jì)算三者聯(lián)合預(yù)測(cè)的Youden指數(shù)，Youden指數(shù)最大為0.613，對(duì)應(yīng)P的cut-off值為0.123，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC最大，為0.853，具有較高的預(yù)測(cè)效能。見(jiàn)圖1、表5。

2.5預(yù)測(cè)效能的評(píng)價(jià) 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算出測(cè)試組患者P值，預(yù)測(cè)患者DDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，P≥0.123預(yù)測(cè)為發(fā)生DDS，P<0.123預(yù)測(cè)為不發(fā)生DDS。與實(shí)際發(fā)生情況進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，預(yù)測(cè)靈敏度為80.00%(4/5)，特異度為78.57%(22/28)，準(zhǔn)確率為78.78%(26/33)。見(jiàn)表6。

圖1 BUN、S-100B蛋白、MBP預(yù)測(cè)MHD患者DDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

表5 BUN、S-100B蛋白、MBP對(duì)MHD患者DDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

表6 測(cè)試組預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果比較(n)

3 討 論

目前尚無(wú)DDS的精確流行病學(xué)定義，可能與其臨床表現(xiàn)范圍廣、報(bào)道不足有關(guān)，臨床也鮮有關(guān)于DDS時(shí)間分布、危險(xiǎn)因素等方面的研究報(bào)道。國(guó)外一項(xiàng)關(guān)于DDS患兒的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究通過(guò)對(duì)48項(xiàng)研究進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)MHD患兒的DDS發(fā)生率高達(dá)74.3%，以惡心(25.2%)、頭痛(24.8%)、嘔吐(23.9%)為常見(jiàn)癥狀，嚴(yán)重的癥狀也占一定比例，如意識(shí)障礙(8.8%)、癲癇(4.9%)、精神錯(cuò)亂(4.4%)[8]。本研究統(tǒng)計(jì)訓(xùn)練組患者DDS發(fā)生率為15.58%，遠(yuǎn)低于上述報(bào)道，但該發(fā)生率高于麥林發(fā)等[9]報(bào)道的數(shù)據(jù)(不足10%)，考慮與研究對(duì)象、透析方式及透析頻率等因素有關(guān)。

血液透析過(guò)程中肌酐、BUN等代謝產(chǎn)物快速下降，但由于血腦屏障的限制，腦組織中代謝產(chǎn)物降低緩慢，而BUN跨越血腦屏障的能力有限，血液與腦脊液間形成滲透梯度差，導(dǎo)致水分進(jìn)入腦組織，誘發(fā)腦水腫，從而出現(xiàn)DDS相關(guān)癥狀[10]。早在1964年，國(guó)外學(xué)者KENNEDY在血液透析的動(dòng)物模型中觀察到腦脊液BUN水平與血清中BUN水平相比，明顯升高，證實(shí)了BUN水平梯度的存在[11]。同年P(guān)ETERSON等[12]在一項(xiàng)報(bào)道中指出，血液透析患者神經(jīng)功能惡化與BUN水平的降低是一致的。同時(shí)也有研究報(bào)道顯示，出現(xiàn)腦死亡、癲癇等嚴(yán)重DDS的患者BUN清除率超過(guò)70%[13-14]。以上研究均表明BUN清除過(guò)快是誘發(fā)DDS的重要因素。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生DDS患者BUN水平高于未發(fā)生DDS患者，MHD患者透析前BUN水平過(guò)高會(huì)導(dǎo)致透析過(guò)程中BUN下降更明顯，更易出現(xiàn)DDS，與上述研究結(jié)果相符，或可用于DDS的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。

正常情況下，S-100B蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)的星型角質(zhì)細(xì)胞中分布水平較高，有助于調(diào)節(jié)軸索生長(zhǎng)、神經(jīng)分化、鈣平衡等。當(dāng)腦部出現(xiàn)急性損傷時(shí)，膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞膜受損，S-100B蛋白釋放至腦脊液，并經(jīng)血腦屏障進(jìn)入循環(huán)血[15]。大鼠模型顯示，誘導(dǎo)腦出血后6 h血清S-100B蛋白水平與腦水腫形成及血腫最大范圍密切相關(guān)[16]。MBP約占髓鞘蛋白的30%，會(huì)影響神經(jīng)元電沖動(dòng)傳遞過(guò)程[17]。當(dāng)神經(jīng)髓鞘結(jié)構(gòu)或功能遭到破壞時(shí)，出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞壞死、吸收，細(xì)胞鞘膜分解，糖蛋白釋放增多，MBP表達(dá)升高。ZHU等[18]對(duì)腦出血大鼠實(shí)施電針治療后，血清中S-100B蛋白、MBP水平降低，血腫明顯吸收，神經(jīng)功能和腦損傷明顯改善，也顯示了二者與腦損傷的關(guān)系。透析可迅速糾正酸中毒，促使血紅蛋白對(duì)氧的親和力增加，從而使腦組織處于缺氧狀態(tài)，血腦屏障通透性增加，S-100B蛋白及MBP更易釋放入血。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生DDS患者相比，發(fā)生DDS患者S-100B蛋白、MBP水平上調(diào)。血液透析患者體內(nèi)BUN、膽胺、肌酐、甲狀旁腺激素等多種毒素蓄積，致使神經(jīng)遞質(zhì)釋放紊亂。而S-100B蛋白、MBP水平較高可調(diào)控血腦屏障，促使神經(jīng)元細(xì)胞外鈉、鉀水平失衡，降低神經(jīng)元細(xì)胞興奮閾，同時(shí)會(huì)刺激白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α等促炎細(xì)胞因子上調(diào)，激活免疫應(yīng)答，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制失衡，提高DDS易感性[19]。

DDS的發(fā)生是多因素作用的結(jié)果，本研究發(fā)生DDS患者年齡、每周透析次數(shù)、血清清蛋白、血紅蛋白與未發(fā)生DDS患者比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，分析其原因在于老年患者體內(nèi)血管活性因子減少，而多次血液透析會(huì)加重血管內(nèi)膜損傷，血清清蛋白及血紅蛋白不足會(huì)導(dǎo)致血管阻力增加，腦組織血供受到影響，易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[20]。但上述因素未能進(jìn)入Logistic模型，可能與其代表性不足有關(guān)。而進(jìn)入Logistic模型的因素包括BUN、S-100B蛋白、MBP，其水平升高均會(huì)增加DDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由此推測(cè)BUN、S-100B蛋白、MBP可作為DDS風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)。進(jìn)一步構(gòu)建DDS風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，繪制ROC曲線，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BUN、S-100B蛋白、MBP聯(lián)合預(yù)測(cè)DDS的AUC為0.853，組外驗(yàn)證顯示風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測(cè)靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率分別為80.00%、78.57%、78.78%，具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，上述推測(cè)得到證實(shí)。但本研究測(cè)試組預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果存在一定偏倚，可能與樣本量較小有關(guān)，仍需后期擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探討。

綜上所述，MHD患者血清BUN、S-100B蛋白、MBP水平升高會(huì)增加DDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。基于BUN、S-100B蛋白、MBP水平構(gòu)建預(yù)測(cè)模型有助于判斷DDS風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)臨床及早制訂防治措施。