基于數(shù)據(jù)挖掘探究中醫(yī)藥治療過敏性鼻炎-哮喘綜合征的用藥規(guī)律

曾金生，乜煒成，孫麗麗，程淼

（北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700）

過敏性鼻炎-哮喘綜合征（CARAS）是一種同時發(fā)生在上、下呼吸道，并具有相同的氣道過敏反應的獨立疾病，屬于“同一氣道，同一疾病”的呼吸道疾病，其內(nèi)在的免疫機制主要涉及Th2免疫反應。CARAS的病理生理特征與個體特異的稟賦直接相關，這些個體先天就易受氣源性過敏原刺激并即刻發(fā)展為氣道超敏反應[1]，主要臨床表現(xiàn)為鼻癢、鼻塞、噴嚏、流清鼻涕、咳嗽、喘息、胸悶等一系列的癥狀[2]。最新流行病學資料顯示，CARAS在世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)出發(fā)病率越來越高的趨勢，有15%～38%的過敏性鼻炎患者同時患有過敏性哮喘[3]，在中國過敏性哮喘合并過敏性鼻炎的患病率為26%～54%[4]。目前激素和支氣管舒張劑仍然是西醫(yī)治療CARAS發(fā)作的主要手段，然而這些藥物表現(xiàn)出的激素依賴副作用及停藥后易復發(fā)等問題不可忽視[5]。因此有效防治CARAS成為臨床亟待解決的問題。中醫(yī)藥歷史悠久，近年來在防治CARAS中扮演了重要的角色，臨床觀察和研究發(fā)現(xiàn)，許多中醫(yī)方劑在治療CARAS中有著良好的療效，藥物副作用明顯減少[6]。因此，通過數(shù)據(jù)挖掘技術深入挖掘和探討其中包含的重要藥物配伍規(guī)律具有重要意義。本研究將采用頻數(shù)分析、關聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析、因子分析研究中醫(yī)藥治療CARAS的用藥規(guī)律，為臨床醫(yī)師提供用藥借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法 利用計算機在中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WANFANG DATA）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）輸入“過敏性鼻炎-哮喘綜合征”、“CARAS”、“中醫(yī)”、“方劑”、“療效”等關鍵詞，檢索有關中醫(yī)藥治療過敏性鼻炎-哮喘綜合征的文獻報道，檢索時間為2000年1月1日至2021年4月30日。

1.2 文獻納入、排除標準（1）納入標準：①所選文獻均為運用中醫(yī)藥治療CARAS的專家經(jīng)驗或臨床研究；②所選文獻中患者均符合CARAS診斷，且無其他兼癥；③所選文獻明確提及治療有效，方藥組成完備，且所選方藥均為主方，不另含隨主方加減的方劑，服用方法為中藥湯藥內(nèi)服。（2）排除標準：綜述、研究述評、中醫(yī)理論探討類文獻。

1.3 數(shù)據(jù)整理 應用Excel 2016建立文獻基本信息和藥物數(shù)據(jù)庫，根據(jù)《中藥大辭典》和全國高等中醫(yī)藥院校“十三五”規(guī)劃教材《中藥學》對文獻中的中藥名稱進行統(tǒng)一規(guī)范化處理，如“蟬衣”統(tǒng)一規(guī)范為“蟬蛻”，“僵蠶”統(tǒng)一規(guī)范為“白僵蠶”，余皆仿此，所有文獻數(shù)據(jù)由雙人錄入，保證數(shù)據(jù)的準確性。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘（1）頻數(shù)統(tǒng)計分析：應用Excel 2016對藥物性味歸經(jīng)及其頻數(shù)進行統(tǒng)計分析。（2）關聯(lián)規(guī)則分析：反映藥物和藥物之間的相互依存性和關聯(lián)性，以藥物（或藥對）出現(xiàn)的頻數(shù)作為支持度，結合規(guī)定的支持度閾值生成頻繁項集，探索處方藥物之間的共現(xiàn)規(guī)律，其支持度代表組合出現(xiàn)頻率，反映關聯(lián)規(guī)則的可信度；網(wǎng)絡圖可形象地看出各藥物關聯(lián)關系及其強度。（3）系統(tǒng)聚類分析：根據(jù)藥物的變量特征歸類，按照其性質(zhì)遠近程度客觀分類，將同一變量特征指標歸為一類，并以樹狀圖直觀的顯示出來[7-8]。

2 結果

2.1 文獻統(tǒng)計結果 根據(jù)上述檢索方法共檢索到288篇文獻，去除重復文獻后剩余152篇，閱讀題目和摘要后剩余55篇，下載全文嚴格篩選后，剩余35篇文獻。

2.2 頻數(shù)統(tǒng)計分析

2.2.1 高頻藥物頻數(shù)分布 本研究涉及中藥共123味，組方42首，累計使用頻數(shù)553次，其中頻數(shù)較高的藥物為甘草、麻黃、辛夷、苦杏仁、五味子、半夏、細辛、黃芪。使用頻數(shù)≥5次的中藥見表1。

表1 過敏性鼻炎-哮喘常用藥物統(tǒng)計表（頻數(shù)≥5）

2.2.2 藥物種類及性味歸經(jīng)分布 123味中藥按功效可歸納為9類，分別為解表藥、補虛藥、化痰止咳平喘藥、理氣活血藥、息風止痙藥、清熱藥、收澀藥、利水化濕藥、溫陽藥9個類別，其中解表藥和補虛藥所占比例最大。（見表2）取使用頻數(shù)≥4次的中藥共37味分析其藥物性味歸經(jīng)分布，總歸經(jīng)頻數(shù)為82次，歸經(jīng)前兩位分別是肺經(jīng)和脾經(jīng)；藥性總頻數(shù)37次，藥性以溫性和平性為主；五味總頻數(shù)43次，以辛味、苦味和甘味為主。（見圖1～3）

表2 高頻藥物功效分布

圖1 高頻藥物歸經(jīng)分布圖

圖2 高頻藥物藥性分布圖

圖3 高頻藥物藥味分布圖

2.3 關聯(lián)規(guī)則分析 運用SPSS Modeler 18.0對高頻藥物（除甘草）進行關聯(lián)規(guī)則分析，共得到二項關聯(lián)規(guī)則36條（支持度≥28%），二項關聯(lián)支持度較高是麻黃-細辛、麻黃-苦杏仁、麻黃-辛夷、辛夷-苦杏仁等。（見表3）從關系網(wǎng)絡圖中可以看出麻黃、甘草、杏仁、五味子、辛夷關系密切。（見圖4）

表3 二項關聯(lián)規(guī)則分布（支持度≥28%）

圖4 高頻藥物網(wǎng)絡關聯(lián)規(guī)則圖

2.4 系統(tǒng)聚類分析 運用SPSS Stastics 26.0對部分高頻藥物（使用頻率＞25%）進行聚類分析，結果顯示中藥可聚類為8類，聚類結果如下圖、表所示。（見圖5、表4）

圖5 高頻藥物聚類樹狀圖（使用頻率＞25%）

表4 高頻藥物聚類分析結果（使用頻率＞25%）

運用SPSS Statistics 26.0中的因子分析對高頻藥物（頻率＞25%）進行降維運算，結果顯示：Bartett球形檢驗的F值為299.5，df=1 770，P=0.00；KMO為0.51＞0.5，表明適合進行因子分析。進行方差最大化旋轉，累計貢獻率為73.6%，提取出7個公因子，結果見表5。

表5 高頻藥物因子分析結果

3 討論

CARAS屬于中醫(yī)學“鼻鼽”“哮病”的范疇[9]，主要病位在肺與鼻，兩者在生理上緊密相聯(lián)，病理上息息相關。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中[10]就有記載：“肺主鼻，在竅為鼻”“肺氣通于鼻，肺和則鼻能知臭香矣”“鼻者，肺之官也”“手太陰之別，名曰列缺……別走陽明也”?！度数S直指方》[11]云：“鼻者，清氣出入之道路也。陰陽升降，氣血和平，一呼一吸，榮衛(wèi)行焉?！薄吨T病源候論》[12]記載“肺臟為風冷所乘，則鼻氣不和，津液壅塞而為鼻齆”。由此可見肺氣清利，則肺之精氣上榮清竅，鼻得肺之清陽充養(yǎng)則竅道順暢、嗅覺靈敏；鼻為肺之門戶，鼻道通暢，有助于肺氣宣發(fā)肅降。若肺臟失調(diào)，衛(wèi)表不固，鼻竅易感受外邪為?。环粗舯歉[失其通暢，則肺之清氣難入，濁氣不出，致臟腑陰陽失調(diào)、氣血不和?，F(xiàn)代研究表明，過敏性哮喘和過敏性鼻炎有著密切的聯(lián)系，炎癥過程可能是上呼吸道和下呼吸道之間串擾中最重要的環(huán)節(jié)。過敏性鼻炎通過增強下呼吸道炎癥和過敏原加重下氣道炎癥及高反應性使過敏性哮喘發(fā)作，支氣管過敏原刺激也會增加全身和鼻黏膜炎癥[13]。雖然目前中醫(yī)各家關于CARAS的病因病機處于探索階段，尚未形成統(tǒng)一的認識，但基于傳統(tǒng)中醫(yī)學理論，進一步提出“肺鼻同病”新理論，已經(jīng)形成了理論共識[14]。

3.1 頻數(shù)統(tǒng)計、藥物種類、性味歸經(jīng)統(tǒng)計結果分析 頻數(shù)分析結果顯示使用頻率最高的藥物是甘草、麻黃、辛夷、苦杏仁、五味子、半夏、細辛、黃芪、蒼耳子等，藥物種類主要以解表藥、補虛藥、化痰止咳平喘藥、理氣活血藥為主。CARAS基本病位在肺和鼻，肺開竅于鼻，外合皮毛，功能主氣司呼吸，主行水；生理特點喜潤惡燥，宣發(fā)肅降[15]；肺鼻功能失調(diào)臨床表現(xiàn)為咳嗽、鼻癢、鼻塞、噴嚏、流涕、喘息、胸悶等臨床癥狀，其中化痰止咳平喘是CARAS的主要治法。根據(jù)統(tǒng)計結果，臨床治療CARAS的高頻藥物歸經(jīng)多歸肺、脾二經(jīng)，藥味以辛、苦、甘為主，藥性以溫、平為主。一方面辛能行能散，苦能肅降，順肺宣發(fā)肅降之性；然肺為嬌臟，不耐寒熱燥濕之侵入，純辛、苦之味難免燥烈，故需以甘緩之；藥性多為溫、平之性，這也合肺嬌嫩清虛的生理特點。國醫(yī)大師洪廣祥認為痰飲是慢性咳喘病的主要病理基礎[16]，他在繼承張仲景“病痰飲者，以溫藥和之”學術觀點基礎上，提出了“治肺不遠溫”學術的觀點；又中醫(yī)學認為脾為生痰之源、肺為貯痰之器，現(xiàn)代醫(yī)家一致認為痰伏于肺是CARAS的內(nèi)在病理因素，故臨床不僅多以溫藥以化痰飲，而且注重肺脾同調(diào)，以杜生痰之源。

治療CARAS的藥物可歸為9類，其中解表藥以麻黃、辛夷、細辛、蒼耳子、蟬蛻為主，祛風解表，宣通鼻竅；補虛藥以黃芪、白術、白芍、甘草為主，補益脾肺之氣，肺脾同補，培土生金，實衛(wèi)氣以固表御邪。止咳化痰平喘藥以紫蘇子、苦杏仁、桔梗、半夏除“伏痰”以復肺宣發(fā)肅降之能，臨床發(fā)現(xiàn)，CARAS具有起病迅速，時發(fā)時止的發(fā)病特點，這符合“風善行而數(shù)變”的致病特點，當機體衛(wèi)外不固，外風入侵皮毛，內(nèi)合肺臟，引起喘嗽、流涕等癥狀，治宜疏風散邪，宣肺解表，同時應根據(jù)體質(zhì)因素兼顧本虛，運用補虛藥，補益肺脾腎[17]。史鎖芳等[18]通過隨機對照試驗運用益氣祛風、宣痹化飲方治療CARAS，結果顯示治療組（純中藥組）治療4周、3個月后FEV1%、EOS、IgE改善均優(yōu)于對照組（純西藥組）（P＜0.05）。唐雪春等[19]認為CARAS的主要病機為陽虛氣弱、風痰犯肺、肺失宣降，提出益氣溫陽、平喘通竅法治療，擬定了以參蛤青龍湯、玉屏風散及蒼耳子散三方合方加減而成的參蛤蒼龍湯治療CARAS，即在止咳平喘、宣肺化痰基礎上，加入益氣、溫陽藥以固其本。

3.2 關聯(lián)規(guī)則分析 二項關聯(lián)規(guī)則表明，麻黃→細辛、麻黃→苦杏仁支持度最高，除此之外，麻黃、辛夷、半夏、五味子、黃芪、防風、白芷、蒼耳子、白僵蠶、蟬蛻、地龍之間具有較好的關聯(lián)度。麻黃與苦杏仁是《傷寒論》的經(jīng)典配伍，兩藥相使，一宣一降，肺氣通調(diào)，相得益彰。蒼耳子、白芷、辛夷三藥均為蒼耳子散主要組成成分，除散風除濕外，還具有宣通鼻竅之功；黃芪、防風是組成玉屏風散的重要藥對，《古今名方醫(yī)論》云[20]：“防風遍行周身，稱治風之仙藥，上清頭面七竅……為風藥中之潤劑，然衛(wèi)氣者，……惟黃芪能補三焦而實衛(wèi)，……是補劑中之風藥也”。一項玉屏風散合蒼耳子散治療變應性鼻炎療效的Meta分析結果顯示：中藥玉屏風散合蒼耳子散+西藥治療變應性鼻炎較單用西藥治療臨床療效更優(yōu)，復發(fā)率更低，不良反應更少[21]。鄭劼等[22]基于益氣固表功效探討玉屏風散抗過敏復發(fā)的作用及機制，認為玉屏風散及其活性成分均可不同程度的作用于上皮屏障功能，通過影響PRRs相關通路的激活與表達，降低上皮細胞易感性，修復上皮細胞間的結構完整性，抑制促過敏微環(huán)境的形成，發(fā)揮固表的作用。白僵蠶、蟬蛻、地龍三藥均為蟲類藥，《本草綱目》[23]記載“蟬蛻治頭風眩暈”“高巔之上，唯風獨到”，故眼、耳、鼻、咽喉及頭部諸多疾病，蟬蛻可作佳選。地龍性善游走，活血祛瘀功效見長，僵蠶不僅祛風解痙通絡、還善化痰散結，三藥合用，上下氣道兼顧，搜風化痰祛瘀三效兼得。

3.3 聚類分析、因子分析結果闡釋和比較 運用SPSS Statistics 26.0對使用頻率＞25%的藥物共19味進行聚類，共可聚為8類，C1:半夏、細辛、干姜、白芍、五味子，“干姜、細辛、五味子”配伍使用是張仲景治療痰飲病的常用配伍，青龍湯、苓甘五味姜辛湯、厚樸麻黃湯等方均以此為主溫化痰飲。三藥均性溫入肺，干姜、細辛溫肺化痰，五味子收斂肺氣，此三藥聯(lián)用，散中有收，收中有散，彼此協(xié)同，互相制約，體現(xiàn)了“病痰飲者，以溫藥和之”之義[24]。半夏亦為燥濕化痰之主藥，味辛，入肺、胃兩經(jīng)，治沖逆之咳嗽，白芍酸收斂陰，在此與五味子協(xié)同斂肺氣，制約溫藥燥烈之性。C2：麻黃、苦杏仁、地龍，麻黃、苦杏仁一宣一降，為止咳平喘常用藥對，臨床表明麻黃、地龍亦為常用藥對，特別適用于痰濁阻塞氣道之哮喘，臨床上具有很好的療效[25]。其配伍關系為相反，屬于寒溫并用之法。C3：甘草，益肺、脾氣兼調(diào)和諸藥。C4：黃芪、防風，此二味藥取玉屏風散之意，黃芪益氣實衛(wèi)，防風祛風解表，既可散邪又可扶助正氣。C5：白芷、紫蘇子，《本草經(jīng)解》[26]云：“白芷氣溫，稟天春和之木氣……入足陽明胃經(jīng)、手陽明大腸經(jīng)。氣味俱升，陽也”“其子（紫蘇子）尤良，下降之性辛溫氣味尤甚也”，其入手太陰肺經(jīng)與足陽明大腸經(jīng)，體現(xiàn)升降相合，表里臟腑同治的思想。C6：白僵蠶、蟬蛻，此二類蟲類藥味辛，無毒，白僵蠶善泄風痰，蟬蛻辛甘、微寒，輕浮發(fā)散，亦適用于小兒，現(xiàn)代藥理表明兩藥抗氣道過敏作用明顯。C7：辛夷、蒼耳子，兩藥宣通鼻竅作用明顯，主要治療CARAS上呼吸道癥狀。C8：白術、桔梗，《雷公炮制藥性解》記載“桔梗，味辛……入肺經(jīng)。主肺熱氣奔，痰嗽鼻塞，清喉利膈”，能載諸藥入肺。白術入脾經(jīng)，甘而除痰濕，培土生金，體現(xiàn)肺脾同調(diào)之義。主成分分析結果和聚類分析結果大同小異，因子分析采用降維的思想，更加反映高頻藥物聚類的主要信息，共提取7個因子，其中F2較C2多了桔梗，助麻黃宣肺之力，以合苦杏仁、地龍肅降之性。F3在甘草的基礎上增加了紫蘇子，甘草作為使藥，提示甘草統(tǒng)計意義不大，并突出紫蘇子在CARAS中的降氣平喘作用。

以上8類藥物在臨床治療CARAS中有著重要指導意義，C1類可分為兩組，一組辛溫化痰飲，另一組酸甘斂肺陰，該類主要祛痰飲，斂肺氣，適用于痰飲明顯壅滯于肺者。C2類麻黃、苦杏仁一宣一降，為平喘的經(jīng)典配伍，地龍亦為平喘之要藥，又兼化瘀息風，治療風邪較甚引起的喘咳、胸悶。C4類黃芪、防風益氣固表，因大多CARAS患者具有先天稟賦不足，素體肺脾兩虛的特點，黃芪、防風益肺脾，固衛(wèi)氣。C5、C6類白芷、紫蘇子、白僵蠶、蟬蛻宣通鼻竅，有效緩解上呼吸道癥狀，配合宣肺平喘藥體現(xiàn)肺鼻同治之義。C7辛夷、蒼耳子宣通鼻竅，改善癥狀。C8桔梗宣肺，白術健脾，肺氣宣則氣機條暢，脾氣健則痰無所生，兩者配伍一方面杜絕生痰之源，另一方面清肅貯痰之器，宣肺健脾，肺脾同治。以上8類藥物相互配伍，為治療CARAS一般用藥規(guī)律。

綜上，通過數(shù)據(jù)挖掘技術對治療CARAS的高頻藥物及常用藥對、藥組進行了全面總結，科學、客觀地揭示了CARAS的用藥特色和組方規(guī)律，由此可見，針對標實，CARAS的治療在疏風解表（宣通鼻竅）、化痰止咳、降氣平喘的基礎上適當使用蟲類藥祛風通絡；同時兼顧本虛，適當補益肺脾，需特別注重肺鼻同調(diào)、肺脾同治的臨床思維，這對臨床CARAS的辨治組方具有借鑒意義。此次研究不足之處在于，一方面部分文獻為臨床個案經(jīng)驗，涉及方藥的有效性尚未通過嚴格的臨床試驗證實；另一方面，目前關于CARAS的文獻及臨床應用方劑數(shù)量有限，還需要更大樣本的臨床數(shù)據(jù)深入探究其用藥規(guī)律。