中醫(yī)治療Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌優(yōu)勢人群特征分析*

李沛瑾，王前，劉麗星，張慶林，王玥，馮利

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100007；2.國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，北京 100021；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

肺癌對我國居民的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命都產(chǎn)生了極大的影響。據(jù)估計，2020年我國肺癌新發(fā)病例約81.6萬例，占我國癌癥新發(fā)病例總數(shù)的17.9%；死亡病例約71.5萬例，占我國癌癥死亡病例總數(shù)的23.8%[1]。由于肺癌早期癥狀隱匿，初診時即有57%的患者已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]，嚴(yán)重影響了患者生存。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌患者的80%左右，是肺癌最常見的類型。隨著分子靶向治療和免疫治療的進(jìn)步，目前Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌多以綜合治療為主，極大延長了患者的生存期，改善了預(yù)后。然而，藥物副作用、藥物耐藥、患者不適用等原因仍對Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的治療產(chǎn)生了影響。中醫(yī)藥已廣泛應(yīng)用于Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的治療，多項研究表明中醫(yī)藥可以改善Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后，提高生存質(zhì)量，具有顯著療效。本研究納入158例經(jīng)過中醫(yī)治療的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，旨在總結(jié)Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的中醫(yī)治療優(yōu)勢人群特征，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》[3]中非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）確診時有病理或細(xì)胞學(xué)診斷依據(jù)，分期為Ⅳ期（AJCC第八版分期）[4]；（3）預(yù)計生存期≥3個月；（4）確診時年齡≥18歲，且≤85歲；（5）確診時KPS評分≥60分；（6）中醫(yī)藥治療時間≥3個月/年；（7）病歷資料完整，能配合隨訪者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非原發(fā)性肺癌或合并其他腫瘤；（2）病歷資料不完整或不配合隨訪者；（3）主要臟器存在嚴(yán)重的功能障礙和非腫瘤性疾病等；（4）孕婦、哺乳期婦女、患有精神疾病者；（5）研究者認(rèn)為存在不適于參加本研究的其他情況。

1.3 研究對象 本研究已經(jīng)過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)（2022020714443402），所有患者知情同意。選取2017年1月1日至12月31日就診于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的Ⅳ期NSCLC患者，就診方式包括門診及住院。共選擇329例患者，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入158例患者。

1.4 隨訪 采用電話、短信等方式，對在本院治療過程中未發(fā)生死亡的患者進(jìn)行隨訪。每3個月隨訪1次，隨訪截至2020年12月31日，以月為單位記錄。隨訪內(nèi)容主要包括治療情況及生存狀態(tài)。

1.5 觀察指標(biāo)（1）臨床資料：一般資料包括年齡、性別、吸煙史、家族史及糖尿病病史；腫瘤相關(guān)特征包括原發(fā)灶位置、分期、病理類型、EGFR突變狀態(tài)、轉(zhuǎn)移情況；治療經(jīng)過包括化學(xué)治療、放射治療、靶向治療、中成藥治療、辨證湯劑治療及中醫(yī)藥治療時間。（2）預(yù)后指標(biāo)：總生存期（overall survival,OS）為患者確診至患者死亡時間或隨訪截止時間，以月為記錄單位。

1.6 人群分組 目前Ⅳ期NSCLC的治療多采取多學(xué)科綜合治療模式，分子靶向治療的發(fā)展極大延長了生存期，綜合文獻(xiàn)[5-6]與本研究的隨訪時間、結(jié)果，將生存期≥36個月的人群定義為優(yōu)勢人群，將生存期＜36個月但≥24個月的人群定位為中間人群，將生存期＜24個月的人群定義為劣勢人群。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 20.0軟件統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)。采用χ2檢驗分析各變量在3組人群之間的差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，采用多元Logistic回歸分析確定獨(dú)立影響因素（α=0.05）。

2 結(jié)果

2.1 整體生存情況 158例患者的中位OS為34.77[95%CI（31.097，38.437）]個月。截止到隨訪結(jié)束，共計死亡108例，生存50例。1年累積生存率為89.87%（142/158），2年累積生存率為68.99%（109/158），3年累積生存率為47.47%（75/158）。

2.2 一般資料 將158例患者分為中醫(yī)治療優(yōu)勢人群組、中間人群組和劣勢人群組，其中優(yōu)勢人群組75例，中間人群組34例，劣勢人群組49例。3組患者生存曲線見圖1。3組患者性別、年齡、家族史及糖尿病病史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3組患者吸煙史比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表1）

圖1 3 組患者生存曲線

表1 一般資料（例）

2.3 臨床資料 采用χ2檢驗比較3組患者原發(fā)灶位置、病理類型、分期、EGFR突變、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、惡性胸腔/心包積液、腎上腺轉(zhuǎn)移、雙肺轉(zhuǎn)移等臨床特征，以及化學(xué)治療、放射治療、靶向治療、中醫(yī)藥治療時間、有無中成藥治療及辨證湯劑治療等治療因素。結(jié)果顯示，3組患者病理類型、分期、肝轉(zhuǎn)移、靶向治療、中醫(yī)藥治療時間、有無中成藥治療、有無辨證湯劑比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表2）

表2 3 組Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者差異因素比較（例）

2.4 多元Logistic回歸分析 將χ2檢驗后有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進(jìn)行多元Logistic回歸分析。各變量賦值如下，分期：“0”=ⅣA期，“1”=ⅣB期，“2”=ⅣC期；靶向治療：“0”=無，“1”=有；病理類型：“0”=腺癌，“1”=其他；吸煙史：“0”=無，“1”=有；肝轉(zhuǎn)移：“0”=無，“1”=有；中成藥治療：“0”=無，“1”=有；辨證湯劑治療：“0”=無，“1”=有；中醫(yī)藥治療時間：“0”=3～6個月/年，“1”=6～9個月/年，“2”=≥9個月/年。均以分類變量形式納入，以賦值為“1”（分期及中醫(yī)藥治療時間以賦值為“2”）的分類作為參照。以優(yōu)勢人群組為對照，中間人群組的分期、病理類型、靶向治療、肝轉(zhuǎn)移及辨證湯劑治療差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），劣勢人群組的中醫(yī)藥治療時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中Exp（B）=HR，即相對危險度，當(dāng)B＞0，Exp（B）＞1時，說明該因素為預(yù)后的獨(dú)立危險因素；當(dāng)B＜0，Exp（B）＜1時，說明該因素為預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素。ⅣC期、肝轉(zhuǎn)移、中醫(yī)藥治療時間短是成為優(yōu)勢人群的危險因素，腺癌、接受靶向治療、辨證湯劑治療是成為優(yōu)勢人群的保護(hù)因素。（見表3）

表3 優(yōu)勢人群多元Logistic 回歸分析表

3 討論

肺癌死亡率居惡性腫瘤之首，2020年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示全球肺癌死亡病例約179萬例，占全球癌癥死亡病例總數(shù)的18.0%[7]。肺癌的治療是當(dāng)下研究的熱點(diǎn)，雖已有了極大的發(fā)展，但仍存在迫切需要解決的問題，如改善或逆轉(zhuǎn)耐藥、開發(fā)新靶點(diǎn)、改善生活質(zhì)量、減小各種治療的不良反應(yīng)等。近年來中醫(yī)藥治療已在這些方面顯現(xiàn)出優(yōu)勢，如何擴(kuò)大其優(yōu)勢、制定個體化的綜合治療方案是亟待解決的問題。

有研究發(fā)現(xiàn)在不同的人群亞組中，藥物療效有所差異，引申出了優(yōu)勢人群的概念。明確治療的優(yōu)勢人群，可以合理有效制定治療計劃，提高臨床獲益率，減少不必要的資源浪費(fèi)，制定個體化治療方案?；跅钣铒w[8]完善的中醫(yī)優(yōu)勢人群概念，本研究認(rèn)為無論是否接受過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)規(guī)范化治療，若Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者在經(jīng)過同步中醫(yī)藥治療后，生存期超過目前基于循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)的現(xiàn)代規(guī)范化治療人群的平均生存期，應(yīng)為Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)治療優(yōu)勢人群。結(jié)果顯示Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)治療優(yōu)勢人群特征為腺癌、ⅣB期、無肝轉(zhuǎn)移、接受靶向治療、服用中醫(yī)藥時間長及接受辨證湯劑治療。

20世紀(jì)分子靶向藥物的出現(xiàn)顯著改善了肺癌患者的預(yù)后[9-10]，腺癌的生存期更長也可能與其發(fā)生基因突變的概率更高，以及靶向治療效果更好有關(guān)。然而，大部分晚期肺癌患者經(jīng)靶向治療1年左右會出現(xiàn)耐藥。研究顯示中醫(yī)藥可以改善或逆轉(zhuǎn)靶向藥物的耐藥[11-13]，如中藥復(fù)方扶正解毒方可通過抑制c-Met擴(kuò)增、降低T790M突變改善肺癌吉非替尼耐藥；除痰解毒方也可逆轉(zhuǎn)肺癌對吉非替尼的耐藥，可能與調(diào)控EMT相關(guān)標(biāo)志蛋白的表達(dá)有關(guān)；姜黃的有效成分姜黃素可下調(diào)EGFR和survivin的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)肺癌對厄洛替尼的耐藥。此外，靶向治療聯(lián)合中醫(yī)藥治療可以減少靶向治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如皮疹、口腔潰瘍等，且兩者能協(xié)同增強(qiáng)抑瘤抗癌作用[14-15]。

肺癌死亡率高的主要原因是大部分患者確診時即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)轉(zhuǎn)移的部位及數(shù)量，肺癌可分為ⅣA期、ⅣB期及ⅣC期。其中ⅣB期指單獨(dú)的胸外轉(zhuǎn)移。與ⅣC期多發(fā)轉(zhuǎn)移比較，ⅣB期具有更好的預(yù)后[16]。若存在肝轉(zhuǎn)移，則預(yù)后更差[17-18]。肝臟同時接受肝動脈和門靜脈的供血，血流量豐富，易于發(fā)生轉(zhuǎn)移，而目前并無良好的方案治療肝轉(zhuǎn)移，尤其是多發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)后較差。中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)療法治療肺癌肝轉(zhuǎn)移可以增強(qiáng)免疫功能，療效優(yōu)于單獨(dú)西醫(yī)治療[19]。此外，研究顯示中醫(yī)藥治療可以抑制非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移，改善預(yù)后[20-22]，如黃土湯可以通過下調(diào)TNKS2表達(dá)或誘導(dǎo)抑癌蛋白APC表達(dá)抑制NSCLC細(xì)胞轉(zhuǎn)移；益氣除痰方抗非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制，可能與抑制癌相關(guān)成纖維細(xì)胞激活，調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化通路有關(guān)；魚腥草中的主要化合物魚腥草酸鈉能通過調(diào)控Linc00668/miR-147a/Slug軸抑制NSCLC細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

中醫(yī)學(xué)中并無肺癌的病名。《難經(jīng)》云：“肺之積，名曰息賁，在右肋下，覆大如杯?！薄妒?jì)總錄》云：“凡積氣在右脅下，復(fù)大如杯者，肺積也……久不已，令人灑淅寒熱喘咳發(fā)肺壅?！备鶕?jù)癥狀，肺癌屬于中醫(yī)學(xué)中“肺積”“息賁”“咯血”等范疇。周仲英認(rèn)為“癌毒”是肺癌發(fā)生發(fā)展的核心，貫穿疾病整個過程，并與其他病理因素相互作用[23]。Ⅳ期肺癌病機(jī)復(fù)雜，有寒有熱，有虛有實，往往涉及肝、脾等多個臟腑，辨證論治應(yīng)著眼于整體[24]。

諸多研究顯示中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療可以減少不良反應(yīng)，增強(qiáng)臨床療效，改善或逆轉(zhuǎn)耐藥，抑制非小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移，其療效可能和治療時間相關(guān)[25]。本研究結(jié)果顯示每年中醫(yī)藥治療時間≥9個月、使用辨證湯劑的人群更易獲益。與中成藥治療比較，辨證湯劑治療更能凸顯中醫(yī)特色，在治療上更具有針對性。但由于研究中并未對兩者進(jìn)行比較，故無法認(rèn)為辨證湯劑治療優(yōu)于中成藥治療，僅理解為使用辨證湯劑治療的患者更易獲益。

目前肺癌的研究重點(diǎn)在靶向治療與免疫治療方面，且大量臨床及臨床前研究正在進(jìn)行當(dāng)中。中醫(yī)藥在其中仍起重要作用，中藥的活性成分具有多個潛在靶點(diǎn)和機(jī)制，仍有待探尋，且研究前景廣闊。本研究總結(jié)了Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)治療優(yōu)勢人群特征，以期為相關(guān)研究及制定中醫(yī)藥個體化治療方案提供參考。