下肢深靜脈血栓形成治療前D-二聚體水平測定對血栓后綜合征發(fā)生的預(yù)測作用分析

李才營， 張 裕， 趙英海， 車 星， 王宏剛， 戴 翔

下肢深靜脈血栓后綜合征(post-thrombotic syndrome,PTS)主要表現(xiàn)為下肢淺靜脈曲張、水腫、皮脂硬化，甚至潰瘍形成，是下肢深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量[1-2]。目前，臨床尚無診斷PTS的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)進行診斷，因此，不同文獻報道的發(fā)病率相差較大。無效抗凝和DVT病史等被認(rèn)為是PTS發(fā)生的獨立危險因素[3-4]。D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物，能夠反映患者機體纖溶亢進或者高凝狀態(tài)[5-6]。李勇輝等[7]的研究顯示，D-二聚體對導(dǎo)管接觸性溶栓治療亞急性期下肢DVT的效果具有較好的預(yù)測作用。但D-二聚體對于PTS的預(yù)測作用尚鮮見報道，本文就此展開研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年1月至2020年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬泰州市人民醫(yī)院血管外科收治的262例下肢DVT患者的臨床資料，均在出院后完成1年隨訪。其中男127例，女135例，年齡(56.3±10.43)歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)(24.6±4.30)kg/m2，DVT病程(9.80±5.36)d。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)初治下肢DVT患者；(2)年齡18～70歲；(3)經(jīng)過規(guī)范的溶栓治療和抗凝治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有DVT病史；(2)合并血液系統(tǒng)疾??；(3)失訪病例；(4)隨訪期間發(fā)生死亡。

1.3DVT治療方法 根據(jù)《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》[8]，予下肢DVT患者皮下注射100 IU/kg的低分子肝素(河北常山生化藥業(yè)股份有限公司)抗凝，12 h/次。對于急性髂股靜脈血栓患者，采用100萬U/d的尿激酶(南京南大藥業(yè)有限責(zé)任公司)進行下肢靜脈置管溶栓，維持3～5 d；或應(yīng)用經(jīng)皮機械血栓清除術(shù)進行治療。對于合并髂靜脈閉塞或狹窄患者，行機械性一期吸栓治療，或二期行髂靜脈球囊擴張和支架植入(狹窄超過50%)對髂靜脈進行腔內(nèi)成形術(shù)。對于下肢水腫患者給予口服邁之靈(德國禮達大藥廠)，0.3 g/次，2次/d，并抬高患肢，療程視腫脹消退情況而定，一般為20 d?；颊叱鲈汉蟠椓σm并繼續(xù)口服利伐沙班(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)，15 mg/次，2次/d，療程為3周；后改為20 mg/次，1次/d，維持抗凝治療12周以上。

1.4資料收集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者的性別、年齡、BMI、手術(shù)史、外傷史(為可能引起血管損傷或血液高凝狀態(tài)的外傷)、血栓位置、合并疾病以及隨訪情況等資料。收集患者規(guī)范治療前的D-二聚體檢測結(jié)果，采用ACL AcuStar化學(xué)發(fā)光儀(Instrumentation-Laboratory，美國)進行檢測。

1.5隨訪方法 主要通過門診和電話方式進行隨訪，隨訪間隔為1～2個月。以Villalta評分表[9]評估患者出院后1年的PTS發(fā)生情況：0～4分，無PTS；5～14分，輕度PTS；伴有潰瘍或15～33分，重度PTS。

2 結(jié)果

2.1PTS組與非PTS組臨床資料比較 262例下肢DVT患者中有75例在出院后1年內(nèi)發(fā)生PTS，發(fā)病率為28.63%。與非PTS組相比，PTS組BMI、治療前D-二聚體水平更高，下肢DVT病程≥14 d、合并靜脈曲張和髂股靜脈血栓的人數(shù)比例更大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 PTS組與非PTS組臨床資料比較

2.2治療前D-二聚體水平預(yù)測下肢DVT患者發(fā)生PTS的效能分析結(jié)果 ROC曲線分析結(jié)果顯示，治療前D-二聚體水平可有效預(yù)測下肢DVT患者發(fā)生PTS，曲線下面積為0.830(95%CI：0.769～0.888；P=0.000)，截斷值為3.645 mg/L，其靈敏度為58.67%，特異度為93.05%。見圖1。

圖1 下肢DVT患者治療前D-二聚體水平預(yù)測PTS發(fā)生的ROC曲線圖

2.3影響下肢DVT患者發(fā)生PTS的多因素logistic回歸分析結(jié)果 以PTS發(fā)生情況為因變量(有=1，無=0)，將上述有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，BMI≥24 kg/m2、髂股靜脈血栓以及治療前D-二聚體水平≥3.645 mg/L是下肢DVT患者發(fā)生PTS的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響下肢DVT患者發(fā)生PTS的多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.4D-二聚體水平與下肢DVT患者臨床特征的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果 與治療前D-二聚體<3.645 mg/L者相比，D-二聚體≥3.645 mg/L者的BMI水平更高，下肢DVT病程≥14 d、合并靜脈曲張和髂股靜脈血栓的人數(shù)比例更大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 D-二聚體水平與下肢DVT患者臨床特征的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果

3 討論

3.1在經(jīng)過正規(guī)的抗凝等治療后，下肢DVT患者的PTS發(fā)生率依然高達16%～60%，且目前尚無特效的治療方法，患者生活質(zhì)量不理想[4，10]。因此，探索影響下肢DVT患者發(fā)生PTS的影響因素，對早期干預(yù)、提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。近年來，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)下肢水腫、腎功能不全、進展期腫瘤、凝血因子VIII活性、炎癥水平等因素與PTS發(fā)生具有關(guān)聯(lián)性[11-13]。本研究結(jié)果顯示，BMI≥24 kg/m2、D-二聚體≥3.645 mg/L、有髂股靜脈血栓是下肢DVT患者發(fā)生PTS的獨立危險因素。

3.2肥胖是心血管疾病的重要誘因，且會加快疾病進展。Makris和Pavord[10]發(fā)現(xiàn)，BMI每增加1 kg/m2便會使Villalta評分增加0.14～0.16分。Rabinovich等[14]研究也發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，BMI≥30 kg/m2組的PTS發(fā)生率增加了2倍。本研究也發(fā)現(xiàn)BMI≥24 kg/m2是下肢DVT患者發(fā)生PTS的獨立危險因素，與之結(jié)果相似，其差異可能與歐美患者的體型相對于亞洲人偏胖有關(guān)。兩指標(biāo)的關(guān)聯(lián)機制可能與下肢靜脈壓力因體重增加而增大，引起靜脈反流[2，12，14]。此外，超重患者的肌肉泵功能因缺少鍛煉而明顯減弱，進一步導(dǎo)致下肢靜脈壓力增大，引起PTS的發(fā)生。提示控制BMI的水平可有效降低PTS的發(fā)生風(fēng)險，對術(shù)后患肢予以積極的康復(fù)訓(xùn)練和飲食指導(dǎo)有助于預(yù)防PTS的發(fā)生。

3.3Machin等[15]發(fā)現(xiàn)中央型DVT患者的PTS發(fā)生率達50%左右，周圍型DVT患者的PTS發(fā)生率也在40%左右。本研究結(jié)果顯示中央型的髂股靜脈血栓是PTS發(fā)生的獨立危險因素，與之結(jié)果相似。中央型DVT患者PTS發(fā)生率高可能與DVT后出現(xiàn)血栓吸收緩慢、機化和再通等密切相關(guān)。另外，髂股靜脈位置較高，此部位的血栓會影響股深靜脈的開口，引起下肢靜脈血液回流嚴(yán)重受阻[16]。Li等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在下肢靜脈血栓機化過程中產(chǎn)生的炎癥因子會影響髂靜脈瓣膜的瓣葉結(jié)構(gòu)和功能，進一步加重PTS。另外，劉輝等[17]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用導(dǎo)管接觸性溶栓聯(lián)合髂股靜脈支架植入治療Cockett綜合征合并急性DVT患者更利于清除血栓，降低復(fù)發(fā)率，同時給予積極的抗炎治療，能夠減低炎癥反應(yīng)和血栓風(fēng)險，降低術(shù)后PTS發(fā)生率。

3.4D-二聚體是血液中纖維蛋白經(jīng)過活化和水解產(chǎn)生的纖維蛋白降解產(chǎn)物，當(dāng)機體出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶亢進和高凝狀態(tài)時則會出現(xiàn)D-二聚體水平升高。有研究表明，D-二聚體水平能夠預(yù)測DVT的治療效果，且與PTS的發(fā)生具有關(guān)聯(lián)性[18]。本研究也發(fā)現(xiàn)，治療前D-二聚體可預(yù)測DVT患者發(fā)生PTS，且治療前D-二聚體≥3.645 mg/L是DVT患者發(fā)生PTS的獨立危險因素。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，DVT患者接受有效的抗凝治療后會降低PTS的發(fā)生率，而延遲抗凝治療患者的PTS發(fā)生率會增加[7]。因此，對于治療前D-二聚體水平升高的患者，需要積極規(guī)范的治療并密切隨訪，及時采用有效干預(yù)以減低PTS的發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。

綜上所述，治療前D-二聚體≥3.645 mg/L是下肢DVT患者發(fā)生PTS的獨立危險因素，有助于早期識別PTS高風(fēng)險患者以接受更規(guī)范的治療并密切隨訪。但本研究為單中心回顧性研究，結(jié)論有待多中心隨機對照試驗加以驗證。