肥胖相關(guān)性腎小球疾病的研究進(jìn)展

王聰秀(綜述)， 管保章(審校)

隨著人們生活方式發(fā)生改變，肥胖逐漸成為危害社會(huì)公眾健康的因素之一。肥胖是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[1]，并且會(huì)加快CKD進(jìn)展，對(duì)疾病治療及預(yù)后產(chǎn)生不良影響[2]。在我國(guó)，肥胖相關(guān)性腎小球疾病(obesity-related glomerulopathy，ORG)是指體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥28 kg/m2且沒(méi)有其他腎臟疾病的臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)證據(jù)的蛋白尿性腎臟疾病，其特征是腎小球肥大、進(jìn)行性腎小球硬化和腎功能下降。本文主要介紹ORG的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展。

1 ORG的發(fā)病機(jī)制

1.1腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變 肥胖狀態(tài)下腎單位數(shù)與體重之比降低，導(dǎo)致血容量、腎血漿流量以及腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)增加。ORG的特征表現(xiàn)之一即濾過(guò)分?jǐn)?shù)(GFR/腎血漿流量)增加和腎小管超負(fù)荷，刺激近端腎小管對(duì)鈉和水的重吸收，隨后通過(guò)管球反饋進(jìn)一步增加GFR[3]。腎臟高濾過(guò)使腎小球毛細(xì)血管壁張力增加，導(dǎo)致毛細(xì)血管壁應(yīng)激、基膜擴(kuò)張、腎小球腫大、足細(xì)胞密度降低甚至足細(xì)胞分離[4]，進(jìn)一步導(dǎo)致蛋白尿、腎小球肥大及硬化、間質(zhì)纖維化，最終腎臟濾過(guò)功能隨著疾病進(jìn)展而逐漸減弱。

1.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活 肥胖狀態(tài)下內(nèi)臟脂肪對(duì)腎臟壓迫、腹內(nèi)壓升高，以及內(nèi)臟脂肪和交感神經(jīng)系統(tǒng)誘導(dǎo)合成的神經(jīng)內(nèi)分泌激素的影響，引起RAAS系統(tǒng)過(guò)度活躍[5]。尤其是肥胖患者腹部脂肪組織中血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)分泌增加。Ang Ⅱ和醛固酮對(duì)血管起收縮作用，對(duì)出球小動(dòng)脈的作用更大，因此會(huì)提高GFR。Ang Ⅱ刺激管腔Na+-H+交換體和基底外側(cè)Na+-K+-ATP酶，激活上皮Na+通道并增加近端和遠(yuǎn)端腎小管鈉的重吸收。Ang Ⅱ直接與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，促進(jìn)鈉和水的重吸收[3]，會(huì)導(dǎo)致腎臟的高濾過(guò)進(jìn)而引起腎臟損傷。有研究表明，高血壓和肥胖癥患者的醛固酮水平明顯升高，醛固酮增加會(huì)產(chǎn)生活性氧，從而損傷足細(xì)胞并導(dǎo)致腎功能障礙[6]。

1.3脂肪因子與炎癥因子 內(nèi)臟脂肪組織是一種活躍的內(nèi)分泌器官，是脂肪因子的重要來(lái)源。脂肪因子參與脂質(zhì)代謝、炎癥、免疫反應(yīng)、胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化以及細(xì)胞遷移和增殖[7]，并誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞對(duì)腎小球超濾的機(jī)械力產(chǎn)生適應(yīng)性或適應(yīng)不良反應(yīng)，并在細(xì)胞外基質(zhì)中積累，最終導(dǎo)致腎纖維化[8]。ORG與瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素等幾種脂肪因子有關(guān)。瘦素經(jīng)腎臟代謝，當(dāng)腎功能受損時(shí)，體內(nèi)瘦素水平明顯升高，進(jìn)一步損害腎功能。一方面，瘦素與腎小球中的特定受體結(jié)合，引起促纖維轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)表達(dá)并增加Ⅳ型膠原蛋白mRNA的產(chǎn)生，與腎臟纖維化和蛋白尿相關(guān)；另一方面，瘦素可通過(guò)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)引起高血壓，間接影響腎臟[9]。脂聯(lián)素參與葡萄糖和脂質(zhì)代謝，在肥胖患者中含量降低。脂聯(lián)素通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶[adenosine monophosphate(AMP)-activated protein kinase，AMPK]下調(diào)ORG中的炎癥和促纖維化途徑[10]，可以維持足細(xì)胞胞膜穩(wěn)定性，具有腎臟保護(hù)作用。抵抗素上調(diào)各種炎性細(xì)胞因子，例如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)和白細(xì)胞介素12(interleukin 12，IL-12)，可增強(qiáng)胰島素抵抗。胎球蛋白A含量在肥胖患者中增多，胎球蛋白A與胰島素抵抗、炎癥和腎臟纖維化有關(guān)，還抑制脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素的轉(zhuǎn)錄。另外，纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)、核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)在ORG的發(fā)病機(jī)制中也起相關(guān)作用[5]。

1.4胰島素抵抗 胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥對(duì)血流動(dòng)力學(xué)變化有重大影響，會(huì)導(dǎo)致腎小球高濾過(guò)、高血壓和鈉的過(guò)度重吸收。胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致代謝綜合征、脂肪細(xì)胞因子失調(diào)和低度炎癥，與蛋白尿的發(fā)生以及非糖尿病肥胖個(gè)體的腎功能下降有關(guān)[11]。足細(xì)胞中的胰島素活性在腎小球功能和形態(tài)、細(xì)胞骨架重塑和存活中起著至關(guān)重要的作用，誘導(dǎo)胰島素抵抗的足細(xì)胞凋亡，促使保留下的足細(xì)胞肥大，結(jié)果導(dǎo)致腎小球硬化[12]。

1.5脂代謝異常 脂質(zhì)代謝異常主要包括血管周?chē)境练e、細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積和線(xiàn)粒體脂肪沉積。血管周?chē)究梢哉{(diào)節(jié)動(dòng)脈中的血流，其積聚與運(yùn)動(dòng)性蛋白尿有關(guān)。脂質(zhì)過(guò)多會(huì)導(dǎo)致系膜細(xì)胞的結(jié)構(gòu)損傷，并導(dǎo)致毛細(xì)血管功能障礙。脂質(zhì)尤其是游離脂肪酸對(duì)線(xiàn)粒體傷害較大，會(huì)降低AMPK活性，從而導(dǎo)致足細(xì)胞凋亡。此外，脂質(zhì)積累增加線(xiàn)粒體活性氧產(chǎn)生，從而導(dǎo)致脂質(zhì)進(jìn)一步積聚[13]。

1.6腸道菌群失調(diào) 腸道菌群失調(diào)與肥胖之間存在雙向關(guān)系。一方面，用高脂飲食喂養(yǎng)無(wú)菌嚙齒類(lèi)動(dòng)物以誘導(dǎo)肥胖會(huì)導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生變化，例如厚壁菌群和變形菌群增加，類(lèi)桿菌群減少；另一方面，失衡的腸道菌群通過(guò)調(diào)節(jié)能量平衡，增加脂肪積累以及降低脂蛋白脂肪酶活性，從而誘導(dǎo)肥胖的發(fā)生[14]。ORG存在腸道菌群失調(diào)，患者的腸道屏障通透性增加，導(dǎo)致腸道內(nèi)毒素入血。由于腎功能受損，毒素在循環(huán)中積聚導(dǎo)致持續(xù)的全身性炎癥、促炎細(xì)胞因子釋放以及氧化應(yīng)激[15]。所以腸道菌群失調(diào)可能在ORG的發(fā)病機(jī)制中起一定作用。

1.7其他 先天性或獲得性腎小球密度減低可能是ORG發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。流行病學(xué)研究表明，極低出生體重兒患終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。也有研究表明ORG患者的炎性細(xì)胞因子、脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗相關(guān)的腎小球基因表達(dá)譜上調(diào)，和肥胖相關(guān)的遺傳多態(tài)性與CKD密切相關(guān)[17]。這說(shuō)明ORG發(fā)病與遺傳關(guān)系密切，但還需進(jìn)一步研究，為ORG提供新的治療方法。

2 ORG的治療

2.1減輕體重 肥胖是ORG和ESRD的主要原因。一項(xiàng)生活方式干預(yù)和藥物試驗(yàn)表明，減輕體重可以改善蛋白尿，并可能減緩GFR下降[18]，但該研究隨訪(fǎng)時(shí)間短，尚無(wú)法得出對(duì)腎功能長(zhǎng)期影響的結(jié)論。減肥手術(shù)在緩解蛋白尿和預(yù)防GFR下降方面的效果優(yōu)于傳統(tǒng)肥胖治療[19]，這說(shuō)明ORG患者可以進(jìn)行減肥手術(shù)治療。尤其對(duì)于高體質(zhì)量指數(shù)的ORG患者，如果難以改變生活方式，則應(yīng)考慮進(jìn)行減肥手術(shù)。此外，接受腎移植的患者也可考慮接受減肥手術(shù)，這可以增加移植成功的概率。研究表明，已有腎功能損害的患者手術(shù)后的體重減輕與炎癥、高血壓的緩解以及腎功能的改善有關(guān)[20]。因此，通過(guò)減肥手術(shù)大幅減輕體重對(duì)過(guò)度肥胖的ORG患者來(lái)說(shuō)是一種可行的治療手段。

2.2RAAS抑制劑 RAAS抑制劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、腎素抑制劑和醛固酮受體拮抗劑等。RAAS抑制劑是通過(guò)減少高濾過(guò)和蛋白尿來(lái)發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，可以延緩CKD進(jìn)展為ESRD[21]。在回顧性研究中，使用ACEI或ARB治療患有蛋白尿或ORG的肥胖患者，可明顯將蛋白尿降低至基線(xiàn)的30%～80%。研究表明，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯聯(lián)合ACEI或ARB治療的肥胖和蛋白尿患者帶來(lái)額外的腎臟益處[22]。然而長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的研究表明，RAAS抑制劑誘導(dǎo)的蛋白尿減少可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而耗盡[16]。

2.3鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i) SGLT-2是鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的一員，調(diào)節(jié)近端小管中葡萄糖的重吸收，它會(huì)導(dǎo)致管-球反饋失活和腎小球超濾，從而加重肥胖[23]。SGLT2i是一類(lèi)能降低體重的降糖藥物。它選擇性可逆地抑制近端小管中的SGLT-2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，阻止葡萄糖吸收，增加其尿液排泄，從而導(dǎo)致熱量損失[24]。此外，這些抑制劑會(huì)降低胰島素與胰高血糖素的比值，從而增加脂肪分解的程度，導(dǎo)致體重減輕和脂肪量減少。SGLT2i增加了液體和電解質(zhì)向致密斑的輸送，從而激活了腎小管-腎小球反饋，減輕了腎小球過(guò)度濾過(guò)，減少了腎臟的需氧量及蛋白尿[25]。因此，SGLT2i可能在ORG中發(fā)揮積極作用。

2.4胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RAs) 雖然RAAS抑制劑被認(rèn)為是治療ORG的有效藥物，但其療效會(huì)隨時(shí)間的推移而減弱。GLP-1 RAs因在體重減輕和心腎保護(hù)等方面的作用而可能對(duì)腎臟有益。GLP-1 RAs是肥胖和糖尿病藥物治療的核心，即使GFR<30 ml/(min×1.73 m2)，甚至開(kāi)始透析的患者也可使用[26]。利拉魯肽作為GLP-1 RAs中的一種，已顯示對(duì)肥胖患者有益，可減輕5%～15%的體重，同時(shí)在血糖、血壓、血脂水平控制方面也顯示出益處[27]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，GLP-1 RAs降低ORG模型小鼠的尿白蛋白排泄，可以通過(guò)抑制足細(xì)胞過(guò)度自噬來(lái)恢復(fù)胰島素敏感性并改善腎損傷[28]。在心血管結(jié)局試驗(yàn)中，GLP-1 RAs已顯示可以降低心血管發(fā)病率和病死率，并對(duì)腎臟具有保護(hù)作用[29-30]。

2.5其他 褪黑素是一種由松果體合成的神經(jīng)元激素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，褪黑素可通過(guò)減輕氧化應(yīng)激、炎癥和減少蛋白尿來(lái)改善腎質(zhì)量，減輕大鼠的腎功能和腎結(jié)構(gòu)損害，并恢復(fù)腎功能和結(jié)構(gòu)[31]。在人類(lèi)的肥胖腎組織中，口服褪黑素治療可以顯著改善抗氧化防御和脂質(zhì)分布，緩解肥胖狀態(tài)[32]。肥胖本身是一種慢性炎癥狀態(tài)，可通過(guò)炎癥途徑導(dǎo)致腎臟損傷，褪黑素可減少促炎細(xì)胞因子、脂肪因子、趨化因子和黏附分子等，從而減緩肥胖患者腎臟疾病的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，黃連可減輕ORG大鼠腎組織中腎小球肥大、系膜增生和足細(xì)胞的消失，同時(shí)降低了血漿和腎組織中促炎因子的水平，下調(diào)了ORG大鼠腎組織炎性體基因表達(dá)，抑制了NF-κB活性[33]。這說(shuō)明黃連能改善ORG大鼠的腎損傷，可能是治療ORG的新型藥物。靶向線(xiàn)粒體的抗氧化劑SS-31，可保護(hù)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞，抑制系膜擴(kuò)張、腎小球硬化、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥因子的上調(diào)以及防止線(xiàn)粒體發(fā)生脂毒性[34]。高纖維飲食和糞便益生菌移植通過(guò)促進(jìn)益生菌的健康生長(zhǎng)來(lái)抑制ORG患者的炎癥[35]。上述藥物可能是ORG患者的潛在治療用藥。

3 結(jié)語(yǔ)

肥胖會(huì)造成多個(gè)靶器官受累，腎臟正是其中之一。由于肥胖改變腎血流動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而激活RAAS系統(tǒng)，同時(shí)伴高瘦素血癥和脂聯(lián)素缺乏、胰島素抵抗、腎臟脂質(zhì)代謝異常和腸道菌群改變等，這會(huì)促進(jìn)新發(fā)或加快原有CKD進(jìn)展，導(dǎo)致腎小球疾病。目前還沒(méi)有針對(duì)ORG的特效治療藥物，其復(fù)雜的病理生理機(jī)制注定ORG的治療需要多個(gè)靶點(diǎn)同時(shí)進(jìn)行以及多個(gè)學(xué)科共同合作。