骨關節(jié)炎機制及營養(yǎng)防治的研究進展

席宗慧，史仍飛

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種非對稱性、非炎癥性、無全身征象的慢性骨關節(jié)病，又稱骨性關節(jié)病。多由關節(jié)軟骨及軟骨下骨骨質發(fā)生病變，并在關節(jié)邊緣形成骨贅進而引發(fā)疾病，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。OA好發(fā)于負重較大的膝關節(jié)、髖關節(jié)、脊柱及指間關節(jié)等部位，具有較高的致殘率，我國目前已有超過1億的OA患者，嚴重影響了患者的生活質量和身體健康。OA多見于中老年人，且女性多于男性，也受遺傳、免疫、炎癥、年齡及肥胖等因素影響。據世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）統計，全球約9.6%的老年男性和18%的老年女性患OA，而發(fā)達國家中25%的OA患者伴有殘疾。

2000年WHO發(fā)表的“骨與關節(jié)十年”已引起各國政府、醫(yī)療研究機構、社會各界對骨關節(jié)病的關注，因此重視OA發(fā)病機制的研究，尋找安全有效的治療方法迫在眉睫。近年來有研究表明，特殊營養(yǎng)物質可以通過促進形成新的關節(jié)軟骨，緩解疼痛癥狀，保持關節(jié)運動的靈活性，并且一定程度減緩病程，進而免于藥物治療的副作用，所以營養(yǎng)素對OA治療有重要意義。本文將重點介紹OA可能的發(fā)病機制、特殊營養(yǎng)素在預防與治療OA中的作用與效果及相關進展研究。

1 OA的發(fā)病機制

OA是由多種原因造成關節(jié)軟骨破壞后的一種活躍的復雜修復過程，發(fā)病機制尚不清晰，涉及到內分泌、酶代謝、遺傳基因以及營養(yǎng)等因素。比較傾向性的有以下幾方面的機制研究。

1.1 關節(jié)軟骨磨損

關節(jié)軟骨可以減少相鄰關節(jié)間的摩擦，緩沖運動震蕩，且不含血管、淋巴和神經，因而關節(jié)軟骨損傷后不易修復。關節(jié)軟骨在長期活動磨損或創(chuàng)傷后，軟骨中的蛋白聚糖和膠原分子的濃度或分子量降低，失去黏彈性，喪失了對軟骨的機械保護作用，進而又加劇了關節(jié)軟骨的磨損創(chuàng)傷。軟骨細胞是關節(jié)軟骨中唯一的細胞，具有合成與分泌基質與纖維的功能，且可以維持細胞外基質的平衡，因此，軟骨細胞影響關節(jié)軟骨的功能。軟骨細胞凋亡是關節(jié)軟骨退行性改變的病理因素之一。其中，軟骨細胞的線粒體可以釋放細胞色素C和細胞凋亡誘導因子（Apoptosis-Inducing Factor，AIF），這2種物質可以誘發(fā)細胞凋亡。隨著衰老及外在因素的影響，軟骨細胞腫脹、數量減少，軟骨纖維性變，繼以糜爛、潰瘍、血管入侵，應力刺激能力和合成代謝能力下降，軟骨基質有效成分分泌減少，不足以維持軟骨組織網狀結構，導致軟骨組織的分解退變，軟骨剝脫，骨贅形成，加速OA的進程，最終導致關節(jié)腫脹疼痛甚無法活動。

1.2 蛋白酶破壞軟骨組織

關節(jié)軟骨是特殊的結締組織，主要由蛋白多糖、II型膠原纖維（Type II collagen，C II）、軟骨細胞組成，OA的發(fā)生可由細胞質基質（Extracellular Matrix，ECM）降解引起。關節(jié)軟骨的磨損創(chuàng)傷可以促進ECM降解釋放基質蛋白酶，該酶能促進軟骨中的蛋白多糖和膠原分子降解，導致軟骨基質損傷和軟骨下骨重構，進而破壞自身軟骨組織。根據動物OA模型研究發(fā)現，動物骨內的中性蛋白酶、膠原蛋白酶含量和活性與軟骨的破壞呈正相關。因此，酶阻滯劑的開發(fā)與利用可對OA的早期預防發(fā)揮重要作用。

1.3 炎性細胞因子加重軟骨炎癥

關節(jié)軟骨破壞可以釋放特殊的碎片，這些碎片可以刺激滑膜，引起滑膜炎，炎變的滑膜釋放炎性細胞因子進一步降解軟骨，形成惡性循環(huán)。另外，軟骨破壞所釋放的碎片還可以刺激滑膜吞噬細胞的細胞膜，形成大量的氧自由基，引起進一步的組織損傷。主要的炎性細胞因子有白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）、一氧化氮（Nitric Oxide，NO）和前列腺素（Prostaglandin，PG）等，它們可以導致蛋白酶和血漿酶原激活因子產生，誘導降解蛋白多糖，減少蛋白多糖膠原合成和增加聚合素釋放，促使軟骨基質破壞和微晶體產生，改變軟骨細胞代謝分子水平，加重關節(jié)滑膜炎癥反應。

1.4 基因遺傳性及其他

OA發(fā)病有家族遺傳傾向，遺傳的異常通常還可導致OA的早發(fā)，并且遺傳的機率約50%~60%。通過全基因組關聯分析研究發(fā)現，OA患者中有將近80個基因發(fā)生了突變或出現了單核苷酸多態(tài)性的改變，且其中一些基因是重要的結構或是與ECM相關的因子。另外，年齡較大的老年患者由于骨鈣流失，關節(jié)負重能力減弱，造成關節(jié)進一步磨損，致OA發(fā)病率增加。性別、肥胖以及患病前的關節(jié)創(chuàng)傷史等因素同樣可以提高OA的發(fā)病率，需要進一步關注。

2 OA的營養(yǎng)防治及干預

OA是常見的骨關節(jié)疾病，通過藥物和手術治療可以緩解關節(jié)疼痛，但常伴有副作用，只能暫時消退炎癥，且治療花費較高，故不被選擇。而隨著醫(yī)學的發(fā)展，采用天然的營養(yǎng)療法和干預治療OA被廣泛推行。通過平衡飲食配合運動干預或補充適當的營養(yǎng)素，可以促進關節(jié)軟骨組織修復，緩解疼痛癥狀，保持關節(jié)運動的靈活性，提高患者生活質量。

2.1 營養(yǎng)防治

葡萄糖胺，又名氨基葡萄糖，是形成關節(jié)軟骨組織與關節(jié)間潤滑物質的重要原料，可以改善關節(jié)軟骨的代謝和修復能力，維持關節(jié)的正常潤滑和保護功能，廣泛用于骨關節(jié)疾病的防治。

葡萄糖胺普遍存在于人體的軟骨、肌腱等關節(jié)組織中，是蛋白多糖大分子合成中的重要物質，它能刺激軟骨細胞生成更多的膠原蛋白、糖蛋白和糖胺多醣，提高關節(jié)滑液的黏性，改善關節(jié)軟骨的代謝能力。葡萄糖胺能修復和重建關節(jié)軟骨，減少關節(jié)面間的硬性摩擦，阻斷IL-1和TNF對軟骨的破壞作用，抑制基質金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）的表達和抑制損傷關節(jié)軟骨的MMPs和磷脂酶A2的活性，阻止超氧化類物質產生；此外，還可以抗炎止痛、延緩軟骨的病理過程，平衡軟骨正常代謝的能力。硫酸氨基葡萄糖是臨床常用藥物之一，進入消化系統后會被離子化，進而被腸道吸收，在細胞外基質中接近軟骨細胞且合成氨基葡萄糖多聚糖，最后合成蛋白聚糖。蛋白聚糖與膠原網架結構起彈性體作用，可以承載、緩沖應力，保護軟骨和軟骨下骨，還可以抗炎止痛，減輕藥物副作用，適合早期OA的治療。

臨床研究證實，一般在改善關節(jié)炎時使用葡萄糖胺的劑量約為1 200~1 500 mg/d，分2次或3次使用。盡管目前對最佳葡萄糖胺的使用選擇還存在爭議，但根據“2014年歐洲骨質疏松和骨關節(jié)炎會議”報告可選擇結晶型硫酸氨基葡萄糖作為治療OA的一線藥物。

姜黃素是指從姜科、郁金等一些植物的干燥根莖中提取的一種略帶酸性的多酚類物質。大量研究證明，它具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗凋亡等多方面藥理作用，具有安全、經濟、毒副作用小等優(yōu)點。

近年來，已廣泛開展對姜黃素及其衍生物在OA中的作用機制和治療效果的探究，但姜黃素對于OA治療機制尚不清晰。有一種假設認為，姜黃素的抗炎作用是由于其抑制了促炎信號，改變了核轉錄因子-κB（NF-κB）蛋白的信號傳導，降低了p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）活性以及影響一些MMPs的基因表達；此外，姜黃素還改變了促炎細胞因子，如IL-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的減少，胞漿磷脂酶A2和脂氧合酶（5-LOX）的活性降低。同時，姜黃素還可以通過清除自由基和增強氧化酶活性來抑制氧化應激反應。當關節(jié)軟骨損傷時，軟骨內的線粒體繼而受到破壞，釋放大量氧自由基，同時，體內產生大量活性氧（ROS），超過正常的抗氧化保護系統的平衡，導致抗氧化系統清除不及，造成軟骨進一步損壞。而姜黃素可以上調核因子E2相關因子2（Nrf2）的表達，抑制NF-κB活化，調節(jié)氧化反應，達到抗氧化作用。不僅如此，姜黃素還有抗酸中毒、抗腫瘤、抗糖尿病等作用。

關節(jié)軟骨分為透明軟骨和纖維軟骨，由Ⅱ型膠原、蛋白多糖基質、透明質酸以及軟骨細胞組成，其中的蛋白多糖和各種膠原蛋白的動態(tài)平衡維持著關節(jié)軟骨的內部穩(wěn)定。在OA發(fā)展過程中發(fā)揮作用的膠原蛋白主要有I型膠原、II型膠原、X型膠原。II型膠原是關節(jié)軟骨基質中最重要的成分，較易與蛋白聚糖等物質結合，可以支撐和保護關節(jié)軟骨，緩沖震蕩，改善骨關節(jié)炎的關節(jié)活動度。

在OA發(fā)生過程中，軟骨細胞被破壞，分泌I型膠原，而II型膠原蛋白降解，并產生大量C-端肽（CTX II），造成軟骨的網狀結構被破壞溶解，影響X型膠原蛋白等異常膠原分泌的增加，導致關節(jié)軟骨細胞肥大，繼而引發(fā)一系列基因和蛋白表達變化，加速OA的進展。有研究表明，口服膠原蛋白肽可以增加關節(jié)軟骨內的II型膠原蛋白和軟骨外細胞基質蛋白多糖，但對于其具體用量用法有待進一步深入研究，以期對OA的臨床診斷和治療提供更多有價值的信息。

抗氧化物是對抗自由基的有效物質，有助于緩解氧化損傷。常見的抗氧化營養(yǎng)素有維生素C、維生素D、維生素E、β-胡蘿卜素、硒、鋅等，它們能抵抗過多的自由基，保護軟骨細胞和關節(jié)軟骨免受氧化應激的損傷。

氧化應激反應（oxidative stress）是一種體內氧化系統失衡的狀態(tài)，會導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產生大量氧化中間產物，形成堆積，造成細胞膜脂質、蛋白質、核酸和DNA等重要生物大分子損傷，導致細胞變性壞死，最終引起疾病的產生。而抗氧化物質可以預防氧化損傷，減少軟骨破壞，調節(jié)炎癥反應，防止組織過度損傷，對骨的成熟和分化起著重要作用。其中維生素C和維生素E是食物中最有效且最常見的抗氧化劑，維生素C不僅是一種抗感染的藥物，還能用來制造膠原質等多種組織。膠原質可以形成一種蛋白質纖維網狀結構，而這種網狀結構是軟骨、骨、肌肉等多種組織的構成基礎。另外，關節(jié)存在炎癥時產生的自由基能夠從體內細胞奪取電子，對細胞造成損傷，維生素E能俘獲自由基，減少對細胞的損傷，同時可以刺激膠原蛋白和蛋白聚糖合成，減緩OA進程。維生素D通過刺激成熟關節(jié)軟骨細胞蛋白多糖合成直接影響關節(jié)軟骨，但其具體效用還有待深究。維生素C、維生素E和維生素D三者都具有抗氧化活性，能夠消除細胞代謝過程中所產生的自由基，有效緩解OA進展。超 氧 化 物 歧 化 酶（Superoxide Dismutase，SOD）是 人體細胞抵抗氧化損傷最重要的酶類之一，主要功能是清除體內氧化應激所參與的胞內信號傳導、軟骨細胞凋亡和炎性反應等過程產生的超氧自由基，減輕氧化應激對人體的損傷，減緩OA的進程。此外，礦物質（如硒元素）同樣可以控制體內自由基水平，減輕關節(jié)炎癥狀，降低膝骨關節(jié)炎的風險，但具體用量還需進一步深入研究?？寡趸愇镔|的補充在治療OA的進展中發(fā)揮著重要作用，也是預防OA發(fā)生的常用手段和未來探索研究的重要方向。

2.2 營養(yǎng)干預

影響OA發(fā)生的主要決定因素是超重。當身體指數（BMI）超過25時，膝關節(jié)炎發(fā)病的風險就會增加38%。因此，OA患者日常應減少和限制碳水化合物等高熱量食物的攝取，同時補充多種維生素、水、礦物質、氨基酸和脂肪酸等營養(yǎng)素，按時三餐，適當運動以維持健康體重。

OA患者采取運動療法時遵循個體化原則。采用緩慢、溫和的延展活動增強病變關節(jié)周圍的肌肉力量，減輕關節(jié)負重，緩解疼痛癥狀，有效減輕僵硬，使患者獨立活動能力最大化。

同時，針對OA患者的康復教育也非常重要。包括加強患者對OA的了解和認識、減輕焦慮的心理狀態(tài)、減少負重、增強關節(jié)功能和防護，以及建立合理的工作和休閑活動方式等綜合自我行為管理。

有調查表明，高糖與飽和脂肪酸對OA的進展有較高風險。因此，在飲食方面，OA患者應以植物性飲食為主。需注意，雖然omega-3脂肪酸含量與髕骨軟骨損傷有關，但臨床實驗表明補充魚油并不是治療OA的有效方法。另外，OA患者除了補充膠原蛋白，還需攝入足夠的維生素C和維生素D。同時還可以適當配合一些非處方藥物的服用，如硫酸氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、大豆不皂化物（ASU）、姜黃素，不同程度緩解OA癥狀，保護軟骨，減輕疼痛。在飲食調養(yǎng)方面，應多吃蛋類、牛奶、豆制品、蔬菜和水果等。

針對OA患者，可以通過特定的飲食營養(yǎng)干預來減輕或延緩疾病發(fā)展，在飲食和生活習慣上保持良好的態(tài)度，適度運動提高患者的身體素質和生活質量，維持人體健康狀態(tài)。目前臨床治療方法多樣，但沒有一種治療方法能一勞永逸，臨床多采用中西醫(yī)結合，非治療與手術治療結合，內服和外用結合。

3 小結

科學研究證明，OA的根本原因是關節(jié)軟骨的破壞和喪失，通過補充特殊營養(yǎng)素可以促進OA患者形成新的關節(jié)軟骨，緩解疼痛，保持關節(jié)運動的靈活性，從而進一步改善OA癥狀，延緩疾病進展，提高患者的生活質量。除此之外，日常生活中維持營養(yǎng)均衡，控制體重，適當運動，可促進疾病的恢復。針對OA的不同營養(yǎng)狀況，聯合不同的措施進行綜合個體化治療，是目前臨床治療OA的正確思路，也將是未來OA高效康復的突破口。