卡瑞利珠單抗聯(lián)合姑息護(hù)理對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能和預(yù)后的影響

羅小梅，王 浩

（綿陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤二科，四川 綿陽(yáng) 621000）

非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）早期無(wú)明顯的癥狀，發(fā)病較為隱匿，很多患者確診后已處于晚期。常規(guī)化療可殺傷機(jī)體惡性增殖的癌細(xì)胞，延長(zhǎng)生存期，但不良反應(yīng)較多[1]。而卡瑞利珠單抗作為常見的一種程序性死亡受體1（PD-1）單抗，可抑制PD-1通路，激活T淋巴細(xì)胞，進(jìn)而起到抗腫瘤的效果[2]。姑息護(hù)理是針對(duì)無(wú)法治愈的晚期癌癥患者的姑息關(guān)懷，以緩解癥狀、改善生活質(zhì)量為主要目標(biāo)，該護(hù)理方式可以有效地減輕患者機(jī)體的疼痛癥狀，改善患者的生理、心理等狀況，避免因過(guò)度治療所導(dǎo)致的痛苦，提高患者生存質(zhì)量[3]?；诖?，本研究旨在探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合姑息護(hù)理對(duì)晚期NSCLC患者的干預(yù)效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按照隨機(jī)數(shù)字表法將綿陽(yáng)市中心醫(yī)院2019年9月至2021年9月收治的92例晚期NSCLC患者分為兩組，各46例。對(duì)照組（46例）中男、女患者分別為25、21例；年齡57～69歲，平均（63.26±2.43）歲；腫瘤類型：腺鱗癌、腺癌、鱗癌分別為25、20、1例。觀察組（46例）中男、女患者分別為22、24例；年齡55～70歲，平均（63.24±2.39）歲；腫瘤類型：腺鱗癌、腺癌、鱗癌分別為23、20、3例。比較兩組患者一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)（2016年版）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：與上述診斷標(biāo)準(zhǔn)相符者；TNM分期為Ⅳ期者；預(yù)計(jì)可完成此項(xiàng)研究者；存在可測(cè)量病灶者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血、免疫系統(tǒng)及肝腎功能障礙者；對(duì)此次研究所用藥物及其成分過(guò)敏者；依從性不佳，無(wú)法按照要求完成治療和護(hù)理干預(yù)者等。綿陽(yáng)市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本研究，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療與護(hù)理方法

1.2.1 治療方法對(duì)照組患者接受院內(nèi)規(guī)范的肺癌化療方案，靜脈滴注注射用培美曲塞二鈉（上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123010，規(guī)格：100 mg）500 mg/m2；順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL∶30 mg），總劑量75 mg/m2，分為3次使用，上述兩種藥物均于每個(gè)療程的第1天進(jìn)行用藥治療。觀察組同時(shí)采用注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶）聯(lián)合治療，每療程第1天靜脈注射200 mg，1個(gè)療程為21 d，兩組患者均治療3個(gè)療程。

1.2.2 護(hù)理方法治療期間給予兩組患者姑息護(hù)理進(jìn)行干預(yù)。具體為①健康護(hù)理：對(duì)患者的臨床生理與病理狀況進(jìn)行客觀的評(píng)價(jià)，基于此將相應(yīng)的治療、用藥等相關(guān)知識(shí)普及給患者及其家屬，進(jìn)而對(duì)患者的病情進(jìn)行更為有效的控制。②藥物護(hù)理：腫瘤細(xì)胞一般呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，易形成腫塊，對(duì)周圍組織神經(jīng)造成壓迫，從而引發(fā)疼痛，同時(shí)化療過(guò)程中會(huì)引起黏膜炎、靜脈炎等而產(chǎn)生疼痛，護(hù)理人員可采用三階梯用藥（輕度疼痛患者采用非甾體抗炎藥，中度疼痛患者采用非甾體抗炎藥結(jié)合弱阿片類藥物，重度疼痛患者采用強(qiáng)阿片類藥物）的方法對(duì)患者臨床疼痛癥狀進(jìn)行緩解。③心理護(hù)理：多與患者進(jìn)行溝通，開展正確的生命觀、死亡觀教育，使患者能夠積極、平靜地接受死亡，并指導(dǎo)患者家屬與患者保持良好的社會(huì)支持體系，以滿足患者的自尊需要，減輕患者的精神痛苦程度，進(jìn)而提升患者的生存質(zhì)量。

1.3 觀察指標(biāo)①于治療后參照《實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：RECIST》[5]進(jìn)行療效評(píng)估，完全緩解：病灶消失，維持28 d以上；部分緩解：病灶最大徑之和相比于治療前減少≥ 30%，維持28 d以上；疾病穩(wěn)定：20% ≤ 病灶最大徑之和相比于治療前減少 ＜ 30%；疾病進(jìn)展：相比于治療前，病灶最大徑之和減少 ＜ 20%或增加?？傆行?部分緩解率+完全緩解率。②采集患者治療前后外周靜脈血約3 mL，抗凝處理，外周血T淋巴細(xì)胞亞群中CD8+、CD4+百分比采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。③治療前后，患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，采集肘靜脈血3 mL，經(jīng)3 500 r/min離心15 min，分離取血清，采用全自動(dòng)免疫分析儀（湖南帝邁生物技術(shù)有限公司，型號(hào)：DH-100T）檢測(cè)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平（酶聯(lián)免疫吸附法），血清細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平。④比較兩組患者胃腸道反應(yīng)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹、白細(xì)胞減少、貧血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以(±s)表示，行t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較與對(duì)照組比較，觀察組患者治療總有效率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較治療后兩組患者外周血CD4+百分比與CD4+/CD8+比值較治療前均顯著升高，觀察組高于對(duì)照組；CD8+百分比均顯著降低，觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) CD8+(%) CD4+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 46 28.26±1.48 24.05±2.03* 29.02±1.17 31.19±5.58* 1.03±0.12 1.30±0.26*觀察組 46 28.23±1.50 18.16±1.97* 29.01±1.20 42.15±5.63* 1.02±0.13 1.52±0.21*t值 0.097 14.122 0.040 9.378 0.383 4.465 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者血清VEGF、CYFRA21-1、MMP-9水平比較治療后兩組患者血清VEGF、CYFRA21-1、MMP-9水平較治療前均顯著降低，觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清VEGF、CYFRA21-1、MMP-9水平比較(±s)

表3 兩組患者血清VEGF、CYFRA21-1、MMP-9水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；CYFRA21-1：細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶-9。

組別 例數(shù)VEGF(ng/L) CYFRA21-1(μg/L) MMP-9(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 46 775.89±51.22 510.66±32.68* 6.53±1.09 3.27±1.11* 2 375.65±202.17 1 501.73±100.23*觀察組 46 783.44±53.69 224.63±40.15* 6.55±1.08 2.48±0.76* 2 417.58±215.43 978.23±76.52*t值 0.690 37.473 0.088 3.983 0.963 28.156 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較兩組患者治療期間各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。

3 討論

NSCLC的發(fā)病與吸煙有顯著關(guān)系，臨床上常表現(xiàn)為咳嗽、胸部脹痛等癥狀。NSCLC的首選治療方式是手術(shù)，部分早期患者可通過(guò)手術(shù)治療得到改善，但一般在確診時(shí)，大多數(shù)患者已經(jīng)處于晚期，針對(duì)晚期腫瘤患者的治療，臨床通常采取化療方案，常規(guī)化療可通過(guò)化學(xué)藥物將腫瘤細(xì)胞殺死，抑制腫瘤病灶增大，阻止病情的進(jìn)一步發(fā)展，但化療存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，治療效果不理想，且患者預(yù)后較差[6]。

卡瑞利珠單抗屬于一種重組的人源化單克隆抗體，其可與表達(dá)于T細(xì)胞亞群與自然殺傷細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，阻斷PD-1與對(duì)應(yīng)配體的信號(hào)傳導(dǎo)通路，解除T細(xì)胞的免疫抑制，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞激活，重建機(jī)體受損的免疫系統(tǒng)，從而提高機(jī)體的抗腫瘤能力[7]。姑息護(hù)理通過(guò)對(duì)患者的準(zhǔn)確評(píng)估，向無(wú)法治愈的患者提供干預(yù)措施，使患者生理和心理等方面的痛苦得以減輕，幫助患者積極面對(duì)生活和治療，使其獲得更好的治療效果[8]。本研究中，經(jīng)過(guò)卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療后，觀察組患者T淋巴細(xì)胞免疫功能各項(xiàng)指標(biāo)較對(duì)照組發(fā)生了明顯的改善，同時(shí)近期治療總有效率更高，提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合姑息護(hù)理對(duì)晚期NSCLC患者進(jìn)行干預(yù)，可提高患者的免疫功能，近期療效顯著。另外，卡瑞利珠單抗用藥安全性較好，引發(fā)的不良反應(yīng)輕微，針對(duì)性用藥治療后可以得到良好的緩解，因此不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)[9]。本研究中，兩組患者胃腸道反應(yīng)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹、白細(xì)胞減少、貧血等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合姑息護(hù)理干預(yù)晚期NSCLC患者不會(huì)顯著增加患者的不良反應(yīng)，安全性良好。

血清MMP-9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶，其可促進(jìn)血管的生成，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、繁殖起到促進(jìn)作用[10]；VEGF水平升高可促進(jìn)機(jī)體肺部腫瘤組織血管的生成，利于腫瘤細(xì)胞發(fā)生進(jìn)一步的轉(zhuǎn)移，促進(jìn)患者的病情進(jìn)展；CYFRA21-1屬于一種重要的腫瘤標(biāo)志物，其水平升高表明患者的肺部癌組織浸潤(rùn)程度加重[11-12]。卡瑞利珠單抗的靶向性較好，僅作用于腫瘤細(xì)胞，對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞影響?。涣硗?，卡瑞利珠單抗屬于人源化抗程序性死亡受體-1（PD-1）單克隆抗體，能夠?qū)EGF、PD-1同時(shí)進(jìn)行雙靶點(diǎn)阻斷，從而將抗腫瘤免疫應(yīng)答激活，提高機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[13]?；颊咝睦硖幱趹?yīng)激狀態(tài)時(shí)，垂體、下丘腦會(huì)影響糖皮質(zhì)激素的釋放，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞溶解，進(jìn)而影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能，使機(jī)體的抗腫瘤功能減弱，而姑息護(hù)理的目的在于減少患者的痛苦和壓力，控制患者的消極情緒，使患者能夠獲得更好的治療效果[14-15]。本研究中，觀察組患者治療后血清VEGF、MMP-9、CYFRA21-1水平均顯著低于對(duì)照組，提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合姑息護(hù)理干預(yù)晚期NSCLC患者，可有效阻止腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，控制病情的進(jìn)展。

綜上，卡瑞利珠單抗聯(lián)合姑息護(hù)理干預(yù)晚期NSCLC患者可有效提高臨床療效，抑制腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移，提高患者免疫力與生存質(zhì)量，且安全性良好，建議臨床推廣應(yīng)用。