唑來(lái)膦酸治療老年骨質(zhì)疏松癥的療效及對(duì)患者骨密度和骨代謝的影響

陳 習(xí)，李慶芬，許安詳，楊聰慧

（常州市中醫(yī)醫(yī)院老年病科，江蘇 常州 213003）

骨質(zhì)疏松癥是一種代謝性骨病，其是由于多種原因?qū)е碌墓俏账俣瘸^(guò)骨形成速度，引起骨量丟失、骨密度下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞，同時(shí)還可使骨質(zhì)變脆，骨強(qiáng)度變?nèi)?，因而容易發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折。臨床治療骨質(zhì)疏松癥應(yīng)以提高骨量、預(yù)防骨折為主。阿倫磷酸鈉是常見(jiàn)的雙膦酸鹽類藥物，是臨床上應(yīng)用最廣泛的骨吸收制劑，可以預(yù)防骨質(zhì)疏松患者發(fā)生骨折，但單獨(dú)使用生物利用度低，療效欠佳，故需聯(lián)合同類藥物治療[1]。唑來(lái)膦酸靜脈給藥后，生物利用度高，其可以抑制破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制骨質(zhì)吸收，同時(shí)促進(jìn)骨質(zhì)生長(zhǎng)因子的釋放，促進(jìn)骨質(zhì)疏松患者成骨細(xì)胞合成，且對(duì)機(jī)體骨形成無(wú)不良影響[2-3]。因此，本研究旨在探討唑來(lái)膦酸治療老年骨質(zhì)疏松癥的臨床效果分析其對(duì)患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，以及骨密度、血清骨代謝指標(biāo)的影響，現(xiàn)作如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料將80例于2018年3月至2021年3月期間由常州市中醫(yī)醫(yī)院接受診治的老年骨質(zhì)疏松患者按照隨機(jī)數(shù)字表法劃分為對(duì)照組與觀察組，每組40例，開(kāi)展前瞻性研究。對(duì)照組患者中男、女分別為21、19例；病程1～6年，平均（4.35±1.24）年；年齡61～80歲，平均（75.31±2.19）歲。觀察組患者中男、女分別為18、22例；病程1～6年，平均（4.38±1.15）年；年齡61～79歲，平均（74.68±2.24）歲。兩組基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：與《骨質(zhì)疏松癥》[4]中關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合者；經(jīng)X線檢查骨密度T值≤ -2.5標(biāo)準(zhǔn)差，或有脆性骨折史者；入組前未接受其他治療者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)知功能障礙、嚴(yán)重精神疾病者；合并骨軟化、多發(fā)性骨髓瘤和惡性腫瘤患者等。本研究經(jīng)常州市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法兩組患者均給予口服碳酸鈣D3片（惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029，規(guī)格：每片含鈣600 mg，維生素D3125 IU）治療，1片/次，2次/d；口服骨化三醇軟膠囊[正大制藥（青島）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030491，規(guī)格：0.25 μg/粒]治療，0.25 μg/次，1次/d。對(duì)照組患者在上述治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿侖膦酸鈉維D3片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110079，規(guī)格：每片含阿侖膦酸鈉70 mg；維生素D32 800 IU）口服治療，1片/次，1次/周。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用唑來(lái)膦酸注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113138，規(guī)格：100 mL∶5 mg）治療，100 mL/次，靜脈滴注，滴注時(shí)間需在15 min以上，1次/年。兩組患者均治療1年。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。參照《實(shí)用骨科疾病診療技術(shù)》[5]中的相關(guān)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)將療效分為顯效、有效、無(wú)效，骨密度、骨礦含量均恢復(fù)正常水平，行動(dòng)不便、腰背部疼痛等癥狀完全消失為顯效；骨密度、骨礦含量水平明顯提高，且行動(dòng)不便、腰背疼痛等癥狀有所好轉(zhuǎn)為有效；骨密度、骨礦含量水平未變化，行動(dòng)不便、腰背疼痛等癥狀無(wú)變化甚至加重為無(wú)效?？傆行?顯效率+有效率。②骨密度。使用雙能X射線骨密度儀（杭州遠(yuǎn)想醫(yī)療設(shè)備有限公司，型號(hào)：G3）檢測(cè)治療前后兩組患者腰椎正位L2～L4、股骨頸、總髖部、股骨粗隆骨密度。③骨代謝標(biāo)志物。采集所有患者治療前與治療1年后晨起空腹靜脈血2 mL，經(jīng)離心（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min）15 min后取血清，分別使用化學(xué)發(fā)光法、比色法、免疫發(fā)光法檢測(cè)血清P Ⅰ NP、ALP、HCT水平。④炎癥因子。血樣采集時(shí)間、采集方法及離心處理方法均同③，血清炎癥因子[腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細(xì)胞介素 -8（IL-8）、白細(xì)胞介素 -6（IL-6）水平]均采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；使用S-W法證實(shí)計(jì)量資料數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較對(duì)照組、觀察組患者臨床總有效率分別為92.50%、75.00%，兩組間經(jīng)比較，觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者骨密度比較相較于治療前，兩組患者治療后腰椎正位L2～L4、股骨頸、股骨粗隆、總髖部骨密度均升高，且治療后觀察組相較于對(duì)照組顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者骨密度比較(±s , g/cm2)

表2 兩組患者骨密度比較(±s , g/cm2)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 腰椎正位L2～L4 股骨頸 總髖部 股骨粗隆治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 0.57±0.12 0.84±0.13* 0.57±0.08 0.82±0.10* 0.63±0.13 0.84±0.10* 0.53±0.08 0.69±0.12*觀察組 40 0.55±0.11 1.16±0.15* 0.56±0.09 1.05±0.11* 0.65±0.12 0.98±0.13* 0.52±0.07 0.97±0.11*t值 0.777 10.196 0.525 9.785 0.715 5.399 0.595 10.878 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者骨代謝標(biāo)志物比較與治療前比，治療后兩組患者血清ALP、P Ⅰ NP水平均降低，而血清HCT水平均升高；且治療后兩組間比較，觀察組血清ALP、P Ⅰ NP水平低于對(duì)照組，血清HCT水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者骨代謝標(biāo)志物比較(±s)

表3 兩組患者骨代謝標(biāo)志物比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。ALP：堿性磷酸酶；P Ⅰ NP：Ⅰ型前膠原氨基端前肽；HCT：降鈣素。

組別 例數(shù) ALP(U/L) P Ⅰ NP(ng/mL) HCT(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 74.58±18.23 61.12±10.24* 52.37±4.26 43.55±5.32* 2.17±0.38 2.84±0.39*觀察組 40 73.15±17.76 55.46±8.27* 52.25±4.12 32.83±7.31* 2.12±0.35 3.47±0.53*t值 0.355 2.720 0.128 7.499 0.612 6.055 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者炎癥因子比較與治療前比，治療后兩組患者血清炎癥因子水平均降低，且觀察組較對(duì)照組顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者炎癥因子比較(±s)

表4 兩組患者炎癥因子比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子 -α；IL-6：白細(xì)胞介素 -6；IL-8：白細(xì)胞介素 -8。

組別 例數(shù) TNF-α(pg/mL) IL-6(pg/mL) IL-8(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 7.76±1.17 4.27±0.63* 18.72±3.49 9.31±1.15* 413.59±5.71 349.60±3.88*觀察組 40 7.63±1.24 3.54±0.52* 18.83±3.36 6.57±0.83* 413.46±5.62 317.47±2.55*t值 0.482 5.652 0.144 12.219 0.103 43.767 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是骨科常見(jiàn)病，是一種以骨皮質(zhì)變薄、骨小梁數(shù)量減少、骨脆性增加為主要特征的退行性疾病，好發(fā)于中老年人和一些內(nèi)科疾病繼發(fā)性的人群。老年骨質(zhì)疏松患者常表現(xiàn)為駝背、骨折、疼痛、體長(zhǎng)縮短等，嚴(yán)重影響患者正常生活，且尤其以女性老年患者居多，主要是由于絕經(jīng)后女性激素水平明顯降低，導(dǎo)致機(jī)體鈣流失更為嚴(yán)重，因而更易發(fā)生骨質(zhì)疏松。目前臨床以預(yù)防、藥物治療為主，相關(guān)藥物主要分為兩種，一種是促進(jìn)骨形成的藥物（如甲狀旁腺激素），另一種是抑制骨吸收的藥物（如二磷酸鹽），其中后者是目前治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的主要藥物，本研究所用二磷酸鹽是阿侖膦酸鈉，其可有效防止炎癥因子作用于骨細(xì)胞，并防止細(xì)胞基質(zhì)外沉積，還具有抑制破骨細(xì)胞活性的功效，競(jìng)爭(zhēng)性作用于破骨細(xì)胞所在的部位，促使破骨細(xì)胞凋亡。

有研究報(bào)道顯示，與阿侖膦酸鈉比，唑來(lái)膦酸鈉藥理活性更高，使用療效更佳[6]。唑來(lái)膦酸可在骨質(zhì)羥基磷灰石表面黏附，使骨丟失量降低，進(jìn)而增加骨密度；此外，其還可以促進(jìn)鈣在骨骼中的沉積，提升骨密度水平，進(jìn)而降低患者其他部位的骨折風(fēng)險(xiǎn)[7]。在臨床治療骨質(zhì)疏松癥同類藥物中，抑制骨吸收效果較強(qiáng)的藥物為唑來(lái)膦酸，其藥理活性較高，1年只需靜脈滴注1次，便可發(fā)揮藥物的最大效果，可提高患者治療的依從性。此研究結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，觀察組患者治療后各部位骨密度水平、臨床總有效率均較對(duì)照組升高，表明唑來(lái)膦酸鈉可以提高老年骨質(zhì)疏松患者骨密度水平，提升治療效果。ALP在堿性環(huán)境中能水解磷酸酯產(chǎn)生磷酸，主要分布在肝臟、骨骼中，可作為骨質(zhì)疏松癥患者的診斷和鑒別標(biāo)準(zhǔn)；P Ⅰ NP主要在骨組織中合成，其水平含量可以反映骨質(zhì)疏松癥患者成骨細(xì)胞的活性，反映機(jī)體骨代謝強(qiáng)度，臨床上可指導(dǎo)骨代謝異常引起的疾病的臨床治療和預(yù)后評(píng)估。唑來(lái)膦酸內(nèi)的二氮咪唑雜環(huán)可以直接促進(jìn)骨生成，且其可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制破骨細(xì)胞與作用部位的結(jié)合，并抑制破骨細(xì)胞的合成，使破骨細(xì)胞的凋亡速度加快，降低骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；此外，唑來(lái)膦酸還可抑制破骨細(xì)胞的吸附能力和骨表面的生物活性，降低骨吸收，激發(fā)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)新的骨質(zhì)快速生成，進(jìn)而提高骨代謝水平[8]。此研究結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，觀察組患者治療后血清ALP、P Ⅰ NP水平較對(duì)照組均降低，而血清HCT水平較對(duì)照組升高，表明唑來(lái)膦酸可以有效改善老年骨質(zhì)疏松癥患者骨代謝，抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成。

隨著年齡的增長(zhǎng)，骨質(zhì)疏松癥患者體內(nèi)氧化還原平衡被打破，機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，并作用于破骨細(xì)胞，骨修復(fù)的平衡被破壞，進(jìn)而加劇了骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。TNF-α主要由吞噬細(xì)胞分泌，可以破壞軟骨細(xì)胞的軟骨，介導(dǎo)破骨細(xì)胞過(guò)度增殖與活化，影響骨質(zhì)和骨密度；IL-6可減少關(guān)節(jié)軟骨糖蛋白合成，降解基質(zhì)，會(huì)對(duì)骨質(zhì)疏松患者的軟骨細(xì)胞造成破壞；IL-8為趨化性細(xì)胞因子，會(huì)促進(jìn)炎癥細(xì)胞的趨化，同時(shí)可誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松患者破骨細(xì)胞增殖分化，增強(qiáng)破骨細(xì)胞的骨吸收作用，進(jìn)而在骨質(zhì)疏松的過(guò)程中發(fā)揮促進(jìn)作用[9]。唑來(lái)膦酸可降低細(xì)胞內(nèi)法尼基焦磷酸合成酶活性降低，影響破骨細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制炎癥因子的釋放，以達(dá)到緩解骨質(zhì)疏松癥引起的骨痛癥狀[10]。本研究中，觀察組患者治療后血清上述炎癥因子均降低，且較對(duì)照組顯著降低，表明老年骨質(zhì)疏松患者采用唑來(lái)膦酸鈉治療可提升治療效果，抑制炎癥反應(yīng)。

綜上，老年骨質(zhì)疏松患者采用唑來(lái)膦酸治療，可更有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)骨形成并增強(qiáng)骨密度，療效顯著，值得臨床應(yīng)用推廣。