腫瘤的免疫治療

章必成

在傳統(tǒng)治療模式下，惡性腫瘤患者的長期生存質(zhì)量不佳，臨床迫切需要新的理念和方法對抗腫瘤。近十年來，以免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1單抗、CTLA-4單抗等）為代表的免疫治療橫空出世，不僅引領(lǐng)了腫瘤治療的風(fēng)向，而且深刻改寫了臨床實踐。2018年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒給了免疫治療的研究先驅(qū)，即PD-1的發(fā)現(xiàn)者本庶佑和CTLA-4的發(fā)現(xiàn)者詹姆斯·艾莉森。同年，兩款PD-1單抗，即納武利尤單抗（0藥）和帕博利珠單抗（K藥）進入我國，標志著中國正式開啟腫瘤免疫治療時代。

何為免疫治療

免疫系統(tǒng)是人體重要的防御系統(tǒng)，主要功能包括維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、免疫防御和免疫監(jiān)視等。其中，免疫監(jiān)視是指免疫系統(tǒng)識別、清除新出現(xiàn)的“非己”，包括腫瘤和衰變凋亡的細胞等的功能。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是與免疫系統(tǒng)“斗智斗勇”的過程。一方面，免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視的作用;另一方面，免疫系統(tǒng)在客觀上選擇更易于逃避宿主免疫系統(tǒng)殺傷的腫瘤細胞優(yōu)先克隆擴增，幫助建立更適宜于腫瘤細胞生長的微環(huán)境。基于此，可以把免疫系統(tǒng)和腫瘤進展的關(guān)系分為三個階段，即免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸。腫瘤可通過多個途徑實現(xiàn)“免疫逃逸”，而免疫治療則試圖通過外源性手段調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，恢復(fù)機體的“免疫平衡”，從而達到殺傷腫瘤細胞的目的。

根據(jù)作用機理不同，廣義的免疫治療可分為被動免疫治療、主動免疫治療和非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療等三大類。其中，被動免疫治療（又稱為過繼免疫治療）基于免疫機制抗擊腫瘤，不需要患者自己的免疫系統(tǒng)發(fā)起應(yīng)答，主要包括單克隆抗體、過繼性細胞治療（如CAR-T治療）等;主動免疫治療直接作用于人體自身的免疫系統(tǒng)，通過引發(fā)免疫應(yīng)答抗擊腫瘤，主要指腫瘤疫苗;而非特異性免疫調(diào)節(jié)劑則主要包括免疫檢查點抑制劑、細胞因子等。

狹義的免疫治療主要指免疫檢查點抑制劑。它們通過拮抗被腫瘤細胞利用以阻礙抗腫瘤應(yīng)答的免疫檢查點通路，從而增強抗腫瘤應(yīng)答。研究深入的免疫檢查點主要包括CTLA-4、PD-1/PD-L1、TIGHT、LAG-3、TIM-3和VISTA等。目前，CTLA-4、PD-1/PD-L1單抗已經(jīng)在臨床得以廣泛應(yīng)用，而TICHT和LAG-3抑制劑等則正在臨床研究之中。

免疫檢查點抑制劑治療的現(xiàn)狀和特點

1.具有廣譜的抗腫瘤效應(yīng)。2011年，伊匹木單抗（一款CTLA-4單抗）被美國FDA批準用于治療晚期惡性黑色素瘤。2014年，F(xiàn)DA先后批準兩款PD-1抗體，納武利尤單抗和帕博利珠單抗，用于治療晚期惡性黑色素瘤。2016年，F(xiàn)DA批準納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于晚期非小細胞肺癌的二線治療。迄今為止，國內(nèi)外已經(jīng)有數(shù)十種免疫檢查點抑制劑獲批上市，用于治療惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌、腎癌、胃癌、食管癌、乳腺癌等惡性腫瘤，并取得顯著療效。

2.逐步走向精準化。根據(jù)生物標志物選擇合適人群進行治療，不僅能讓腫瘤患者最大獲益，也能避免部分人群接受無效治療甚至有害治療。免疫檢查點抑制劑的標志物分為三個大的方面，即來自腫瘤本身、來自腫瘤微環(huán)境和來自宿主的標志物，主要包括PD-L1、腫瘤突變負荷（TMB）、MSI-H和特定的基因突變等，其中又以PD-L1在臨床的認可度和有效性最高。然而，這些標志物都不盡完美，預(yù)測效能有限，臨床迫切需要尋找新的標志物，或者對現(xiàn)有的標志物進行整合。

3.適應(yīng)證逐步擴展。免疫檢查點抑制劑最先取得療效的領(lǐng)域都在晚期腫瘤二線或后線治療，之后逐步前移，目前幾乎可用于治療所有分期的腫瘤患者。以非小細胞肺癌為例，2016年在美國獲批的第一個適應(yīng)證為晚期患者的二線治療。很快，F(xiàn)DA又批準PD-1單抗用于晚期患者的一線治療。2017年，對局部晚期非小細胞肺癌在接受同步放化療且有效的患者，推薦繼續(xù)接受為期一年的PD-L1單抗的鞏固治療。近年來，PD-1或PD-L1單抗陸續(xù)在早中期非小細胞肺癌的新輔助和術(shù)后輔助治療中獲得突破，部分藥物已經(jīng)在國內(nèi)外獲批適應(yīng)證。

4.聯(lián)合應(yīng)用擴大受益人群。免疫檢查點抑制劑單藥無論在后線還是一線使用，有效率還是偏低，因此在臨床上更多的時候還得選擇聯(lián)合治療。目前聯(lián)合應(yīng)用的主要模式包括免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合放療、雙免疫聯(lián)合、免疫聯(lián)合抗血管生成藥物和免疫聯(lián)合靶向治療等。對化療有效的腫瘤如肺癌、胃癌或食管癌等，免疫聯(lián)合化療幾乎都是首選的標準治療;對化療療效欠佳的腫瘤如肝癌、腎癌等，則應(yīng)首選免疫聯(lián)合抗血管生成藥物。和免疫聯(lián)合抗血管生成藥物一樣，雙免疫聯(lián)合也可實現(xiàn)“去化療”，但毒副作用相對較大。

5.免疫治療療效特征——應(yīng)答持久。在免疫檢查點抑制劑治療過程中，抗腫瘤免疫應(yīng)答通過持續(xù)識別和記憶腫瘤抗原啟動，并隨著時間的推移不斷增強和擴大療效;隨著免疫應(yīng)答的擴大，一些效應(yīng)T細胞也會分化為記憶T細胞在體內(nèi)長期存活。即使在原始抗原刺激不存在時，這些細胞依然能夠提供長期免疫記憶保護;當(dāng)新的腫瘤抗原出現(xiàn)時，記憶T細胞立即識別并轉(zhuǎn)化成效應(yīng)T細胞。因此，在臨床治療中，部分免疫治療有效的患者會出現(xiàn)持久的療效?；谶@個特點，給早中期腫瘤患者行新輔助免疫治療，具有殺傷腫瘤和儲存記憶T細胞的雙重意義。

6.長期獲益并帶來治愈希望。在既往化療時代，晚期惡性黑色素瘤患者幾乎沒有人能活過5年，晚期非小細胞肺癌患者的5年生存率不超過5%。然而，在進入免疫時代后，目前的臨床數(shù)據(jù)表明，晚期惡性黑色素瘤的5年生存率約為34%，晚期非小細胞肺癌的5年生存率也超過30%。美國前總統(tǒng)卡特數(shù)年前患惡性黑色素瘤且出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，在接受PD-1單抗治療后，不僅腫瘤全部消失，而且一直活到現(xiàn)在，成為美國歷史上最長壽的總統(tǒng)。

7.不良反應(yīng)的總體發(fā)生率較低。免疫檢查點抑制劑在給腫瘤患者帶來良好療效的同時，不可避免會給患者帶來毒副反應(yīng)。但相對于化療，免疫治療的不良反應(yīng)整體發(fā)生率偏低，且多為輕中度，所有高級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為10%～15%。不良反應(yīng)通過早期足量使用激素等免疫抑制劑，絕大部分可控且可逆。但是這畢竟是個新鮮事物，需要醫(yī)護人員和患者共同面對和積極應(yīng)對。推薦大家重點參考中國臨床腫瘤學(xué)會發(fā)布的《免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南（2021年版）》。

8.停藥后仍可維持獲益?；谔嵘熜Ш蜏p輕不良反應(yīng)兩方面的考慮，目前對免疫檢查點抑制劑的使用期限尚未有最后定論。有的專家建議持續(xù)應(yīng)用，另外的專家則認為盡早停藥。目前臨床上的共識是：針對晚期患者，大部分臨床研究推薦使用2年;而對早中期患者，更推薦使用1年的治療。已有較多的研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在停藥后可持續(xù)維持獲益。

免疫檢查點抑制劑治療面臨的挑戰(zhàn)

作為一種新的治療手段，免疫檢查點抑制劑還有很多的問題沒有解決，并不斷有新的問題涌現(xiàn)。主要挑戰(zhàn)包括以下幾個方面：（1）整體療效有待提升;（2）生物標志物還不夠完美;（3）反應(yīng)模式多種多樣（如假性進展和超進展等），需要認真鑒別;（4）安全問題需引起足夠重視;（5）耐藥機制尚不清楚;（6）聯(lián)合治療的最佳模式有待探索;（7）評估療效需要新的手段和方法。目前我國有關(guān)臨床數(shù)據(jù)還太少，期望廣大腫瘤基礎(chǔ)研究者和臨床醫(yī)生一起努力，直面挑戰(zhàn)，并早日找到解決問題的方法。