冠狀動脈旁路移植術(shù)后抗栓治療的現(xiàn)狀與展望

齊兆晰綜述，朱云鵬、趙強(qiáng)審校

冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）是冠心病累及左主干病變、復(fù)雜多支病變、合并糖尿病或左心室功能減退的患者冠狀動脈血運(yùn)重建的金標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)統(tǒng)計，我國冠心病現(xiàn)患人數(shù)超過1 100 萬[1]，2020年CABG 手術(shù)量超4 萬例，約占所有心臟手術(shù)量的20%[2]。CABG 術(shù)后早期（數(shù)周到數(shù)月），急性血栓相關(guān)的橋血管病變尤其靜脈橋血管病變發(fā)生率可高達(dá)10%～20%[3-4]。抗栓治療，包括抗血小板治療和抗凝治療，是CABG 術(shù)后二級預(yù)防策略的核心基石之一，是防治自身冠狀動脈和橋血管血栓性病變[5]、降低缺血性心血管事件發(fā)生風(fēng)險、改善橋血管通暢率和患者臨床結(jié)局的關(guān)鍵。同時，抗栓治療可以防治顱腦血管或周圍血管等血栓相關(guān)事件，降低多血管床缺血事件的發(fā)生風(fēng)險。

相較于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后抗栓治療較為系統(tǒng)的循證體系，目前關(guān)于CABG 術(shù)后抗栓治療策略的高質(zhì)量臨床研究尤其隨機(jī)對照試驗(yàn)較少。近年來以替格瑞洛、利伐沙班等為代表的新型口服抗栓藥物獲批用于臨床，并逐步在CABG 術(shù)后患者中開展了系列循證研究，為CABG 術(shù)后抗栓治療策略增加了新的選擇。

本文系統(tǒng)性回顧總結(jié)了不同口服抗栓藥物（表1）及其組合策略在CABG 術(shù)后應(yīng)用的循證研究現(xiàn)狀，并對未來的研究方向進(jìn)行展望。

表1 臨床常用的口服抗栓藥物

1 單藥抗血小板治療

由于冠狀動脈、顱腦動脈、周圍動脈和CABG術(shù)后處于動脈環(huán)境的橋血管內(nèi)大多形成白色血栓，即血小板血栓，與血小板活化、聚集和黏附相關(guān)，因此抗血小板治療是CABG 術(shù)后抗栓治療的主要手段[6]。

1.1 阿司匹林

阿司匹林一直是防治CABG 術(shù)后血栓相關(guān)橋血管病變和不良心血管事件的經(jīng)典藥物[7]。既往研究表明，長期服用阿司匹林可以降低CABG 術(shù)后早期和晚期的橋血管病變率，減少缺血并發(fā)癥和死亡事件[8]。藥物遺傳學(xué)證實(shí)，中國漢族人群中阿司匹林抵抗發(fā)生率遠(yuǎn)低于歐美人群，故目前國內(nèi)外指南推薦，CABG 術(shù)后如無禁忌證，應(yīng)終生服用阿司匹林進(jìn)行二級預(yù)防[9-11]。

1.2 氯吡格雷

氯吡格雷是由細(xì)胞色素P450 同工酶（CYP）代謝的前體藥物，需要被幾種酶活化后才能發(fā)揮抗血小板作用。其中，CYP2C19基因多態(tài)性可能會改變酶的活性[12]，因此部分患者對氯吡格雷的反應(yīng)性較低。Bhatt 等[13]的研究表明，與阿司匹林單藥相比，氯吡格雷可以減少CABG 術(shù)后缺血事件的復(fù)發(fā)。指南推薦，對于阿司匹林抵抗或不耐受的患者，氯吡格雷可以作為CABG 術(shù)后單藥抗血小板治療的替代方案[14]。

1.3 替格瑞洛

替格瑞洛是可逆的血小板P2Y12受體拮抗劑，且不需要經(jīng)過CYP 依賴的兩步代謝[15]，因此替格瑞洛較氯吡格雷起效更快，對血小板的抑制作用更強(qiáng)、更持續(xù)，并且停藥后血小板功能的恢復(fù)也更快[16]。DACAB 研究提示，與阿司匹林單藥治療相比，替格瑞洛單藥治療在減少CABG 術(shù)后1年靜脈橋病變上存在潛在的優(yōu)勢，但差異未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義[4]。在TiCAB 研究中，CABG 術(shù)后1年主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率在替格瑞洛組和阿司匹林組間未發(fā)現(xiàn)顯著差異[17]。綜上，目前尚無充分的研究證據(jù)支持替格瑞洛單藥較阿司匹林單藥在CABG 術(shù)后抗栓治療方面更優(yōu)效。

2 雙聯(lián)抗血小板治療

從理論上講，阿司匹林聯(lián)合血小板P2Y12受體拮抗劑雙聯(lián)抗血小板治療具有強(qiáng)有力的協(xié)同抗血小板作用，有助于克服阿司匹林抵抗，可防治橋血管、冠狀動脈甚至顱腦血管、周圍血管血栓形成[18]。

2.1 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷

在Gao 等[19]和Mannacio 等[6]的研究中，與阿司匹林單藥治療相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療分別顯著提高了CABG 術(shù)后3 個月和12 個月時的靜脈橋通暢率。相反，在CASCADE 研究[20]和CASCADE 8年隨訪研究[21]中，與阿司匹林單藥治療相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療在CABG 術(shù)后1年和8年時均未能降低靜脈橋病變發(fā)生率，這可能與該研究中阿司匹林劑量偏大（162 mg）因而部分抵消了雙聯(lián)抗血小板治療的作用有關(guān)。另外，在上述研究中，雙聯(lián)抗血小板治療組和阿司匹林組的MACE 及出血事件發(fā)生率均無顯著差異，可能是由于研究樣本量小，不足以檢驗(yàn)MACE 的組間差異。Qu 等[18]開展的一項(xiàng)大樣本回顧性研究表明，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療較阿司匹林單藥治療可顯著降低CABG 術(shù)后6 個月內(nèi)主要不良心腦血管事件發(fā)生率，且不顯著增加大出血風(fēng)險，不過該研究的循證證據(jù)級別不如上述研究。

另外，Gao 等[22]發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷較氯吡格雷單藥有提高CABG 術(shù)后1 個月和12 個月時靜脈橋通暢率的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩種抗血小板治療策略都能在術(shù)后早期維持較高的靜脈橋通暢率。

從既往研究中可以觀察到，與阿司匹林或氯吡格雷單藥相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可以減少CABG 術(shù)后靜脈橋病變和MACE，并且不顯著增加大出血風(fēng)險。因此可以認(rèn)為，CABG 術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療是有效且安全的[22]。

2.2 阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛

Saw 等[15]的小樣本探索性隨機(jī)對照研究提示，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛較阿司匹林單藥有降低CABG 術(shù)后3 個月靜脈橋病變發(fā)生率的趨勢。隨后，DACAB 研究證實(shí)，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛較阿司匹林可顯著提高CABG 術(shù)后1年靜脈橋通暢率[4]，這一結(jié)果改寫了2021年美國冠狀動脈血運(yùn)重建指南[11]。然而，在POPular CABG 研究中未能觀察到類似的獲益[23]，很可能是因?yàn)樵撗芯恐须S機(jī)治療藥物的停藥率高達(dá)30%以上，嚴(yán)重破環(huán)了隨機(jī)治療的依從性，造成了“假陰性結(jié)果”。在2021年美國心臟協(xié)會年會上公布的DACAB 研究5年延長隨訪結(jié)果提示，與任意一種抗血小板藥物單藥治療相比，術(shù)后1年內(nèi)早期阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療能顯著減少術(shù)后5年內(nèi)的MACE，獲益主要?dú)w因于心肌梗死及缺血性腦卒中發(fā)生率的降低[24]。綜上，在阿司匹林基礎(chǔ)上加用替格瑞洛可以降低CABG 術(shù)后靜脈橋的血栓相關(guān)病變以及MACE 發(fā)生率。

PLATO-CABG 研究結(jié)果提示，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可進(jìn)一步降低急性冠狀動脈綜合征患者CABG 術(shù)后1年時MACE 發(fā)生率，同時不增加CABG 相關(guān)大出血風(fēng)險[16]。高洋等[25]發(fā)現(xiàn)，非體外循環(huán)CABG（OPCAB）術(shù)后1年時，與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組相比，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛組的橋血管通暢率顯著提高。然而，Tang 等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛組和阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組的CABG 術(shù)后1年靜脈橋通暢率以及MACE 發(fā)生率無顯著差異，即使CYP2C19基因型存在多態(tài)性，兩種抗血小板治療策略均能在術(shù)后早期維持相當(dāng)高的靜脈橋通暢率。不過國人CYP2C19基因多態(tài)性引起的氯吡格雷抵抗發(fā)生率高于歐美人群，如有條件，可開展CYP2C19基因多態(tài)性檢測和血小板功能檢測，對于CYP2C19慢代謝或血小板殘余高反應(yīng)性的患者，可考慮首選或換用替格瑞洛治療[10]。

在大部分循證研究中，與單用阿司匹林相比，CABG 術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療可以顯著降低橋血管病變的發(fā)生風(fēng)險，且其療效在接受OPCAB 治療和高SYNTAX 評分的患者中更加顯著[11]。最新的指南指出，對于CABG術(shù)后的某些選擇性人群（如高血栓、低出血風(fēng)險人群等），可以考慮應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療1年，以改善靜脈橋通暢率[11]。同時，雙聯(lián)抗血小板治療被證實(shí)可以改善CABG 術(shù)后患者的預(yù)后，并且不顯著增加出血風(fēng)險。但鑒于大出血事件與術(shù)后發(fā)病率和死亡率升高有關(guān)，因此在計劃對CABG術(shù)后患者進(jìn)行長期（＞12 個月）雙聯(lián)抗血小板治療時，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡治療獲益和出血風(fēng)險[11,26]。

3 單藥口服抗凝治療

目前常用的口服抗凝藥物包括以華法林為代表的維生素K 拮抗劑（VKA）和以利伐沙班為代表的新型口服抗凝藥（NOAC）。

3.1 VKA

美國心臟協(xié)會科學(xué)聲明指出，除非患者合并長期抗凝治療指征如心房顫動、體循環(huán)或肺循環(huán)血栓及曾行人工瓣膜手術(shù)等，CABG 術(shù)后不常規(guī)使用華法林來改善橋血管通暢率[14]。

3.2 NOAC

由于活化凝血因子Ⅹ/Ⅴ復(fù)合物（凝血酶原酶復(fù)合物）可以使凝血酶原快速轉(zhuǎn)化為凝血酶，參與激活血小板，因此理論上Ⅹa 因子抑制劑如利伐沙班有部分抗血小板作用。但COMPASS-CABG 研究表明，與阿司匹林單藥相比，利伐沙班不能改善CABG 術(shù)后1年橋血管通暢率，也不能減少M(fèi)ACE的發(fā)生[27]。

目前相關(guān)循證研究均未觀察到CABG 術(shù)后單藥口服抗凝治療對橋血管通暢率有改善作用。可能如上所述，冠狀動脈與橋血管內(nèi)多形成血小板血栓，因此抗凝治療的作用有限。

4 雙通道抗栓治療

雙通道抗栓治療是指抗血小板治療聯(lián)合抗凝治療，通常包括阿司匹林聯(lián)合VKA 以及阿司匹林聯(lián)合NOAC。

4.1 阿司匹林聯(lián)合VKA

Post-CABG 研究發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林單藥相比，CABG 術(shù)后4年時阿司匹林聯(lián)合小劑量華法林不能降低橋血管病變發(fā)生率，而在術(shù)后7.5年時可降低35%的總死亡率[28-30]。

4.2 阿司匹林聯(lián)合NOAC

在COMPASS-CABG 研究中，與阿司匹林單藥相比，阿司匹林聯(lián)合利伐沙班同樣不能改善CABG 術(shù)后1年橋血管通暢率，但是有減少M(fèi)ACE 的趨勢[27]，雖然增加了術(shù)后大出血事件的發(fā)生風(fēng)險，不過這些大出血事件均為非致死性出血事件。因此，從臨床結(jié)局來看，CABG 術(shù)后應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合利伐沙班抗栓治療是合理且安全的。

目前現(xiàn)有的關(guān)于CABG 術(shù)后雙通道抗栓治療的循證研究都表明，在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用華法林或利伐沙班等口服抗凝藥物不能降低橋血管病變發(fā)生率，但有減少M(fèi)ACE 的趨勢[8]。由于治療的對象是患者整體而不僅是橋血管，因此抗凝治療對橋血管通暢率無改善作用并不代表其不應(yīng)被用于預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)性缺血事件[5]。當(dāng)CABG 術(shù)后患者合并心房顫動、體循環(huán)或肺循環(huán)血栓及曾行人工瓣膜手術(shù)等抗凝指征時，應(yīng)該給予雙通道抗栓治療。同時基于循證證據(jù)，對于不合并抗凝指征的高血栓、低出血風(fēng)險患者，也可以考慮在阿司匹林的基礎(chǔ)上合理添加小劑量利伐沙班作為長期抗栓新策略[10]。由于阿司匹林、替格瑞洛聯(lián)合口服抗凝藥的“三抗治療”具有高出血風(fēng)險，因此，在無明確指征時不應(yīng)使用這一策略[5]。

5 結(jié)論與展望

必須認(rèn)識到，通過CABG 進(jìn)行外科血運(yùn)重建只是冠心病整體治療中的一部分，術(shù)后包括抗栓治療在內(nèi)的二級預(yù)防治療同樣重要，是防治橋血管病變、改善臨床預(yù)后的關(guān)鍵。

國內(nèi)外關(guān)于CABG 術(shù)后抗栓治療臨床應(yīng)用的循證研究對后續(xù)抗栓治療策略的優(yōu)化有很大的臨床指導(dǎo)意義。但是目前高質(zhì)量臨床研究尤其隨機(jī)對照試驗(yàn)較少，且相關(guān)研究結(jié)果間存在矛盾，因此需要開展更多高質(zhì)量大樣本研究，以期形成系統(tǒng)的CABG術(shù)后抗栓治療循證體系。

總體上，CABG 術(shù)后抗栓治療策略正在經(jīng)歷螺旋式發(fā)展，從早期阿司匹林單藥治療，到目前追求更強(qiáng)有力的抗栓療效，同時充分認(rèn)識到抗栓治療的出血風(fēng)險及其危害，應(yīng)在保障有效抗栓療效的前提下盡可能實(shí)現(xiàn)降階治療，減少出血風(fēng)險。同時應(yīng)該繼續(xù)尋求具有作用機(jī)制單一、劑量-效應(yīng)明確、半衰期短、可檢測、可拮抗等特性的理想外科抗栓藥物，實(shí)現(xiàn)對抗栓療效的精準(zhǔn)預(yù)測與把控。

從臨床實(shí)踐出發(fā)，CABG 術(shù)后抗栓藥物的選擇、組合和療程應(yīng)綜合考量患者的疾病狀態(tài)、合并癥以及手術(shù)因素等多方面因素。急性冠狀動脈綜合征患者如無禁忌，均應(yīng)于CABG 術(shù)后盡快啟用或重啟雙聯(lián)抗血小板治療，療程至少覆蓋最近一次急性冠狀動脈綜合征事件發(fā)生后12 個月；而慢性冠狀動脈綜合征患者如有高血栓（尤其有心肌梗死、糖尿病、周圍血管疾病史）、低出血風(fēng)險，應(yīng)考慮延長最低有效劑量的雙聯(lián)抗血小板治療，否則應(yīng)長期單藥抗血小板治療。在手術(shù)層面，目前我國CABG 依然大多使用靜脈橋血管，且大多為OPCAB，因此對于大多數(shù)患者，若無禁忌證，術(shù)后應(yīng)考慮啟動一定療程的雙聯(lián)抗血小板治療；當(dāng)合并抗凝指征時，應(yīng)啟動雙通道抗栓治療，同時高度重視大出血事件的防治。對于高出血風(fēng)險的患者，除了降低抗栓治療的強(qiáng)度外，更應(yīng)積極地防治出血，如有效控制血壓、預(yù)防意外跌倒、防治消化道潰瘍及腫瘤等。

最后，應(yīng)當(dāng)嘗試構(gòu)建適合中國CABG 術(shù)后患者的血栓-出血風(fēng)險評估系統(tǒng)，推廣基于血小板功能和基因檢測的個體化抗血小板治療[31-32]，在理念上實(shí)現(xiàn)從以“預(yù)防橋血管病變”為中心到以“預(yù)防臨床事件”為中心的轉(zhuǎn)變[33]，從而實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化的抗栓治療目標(biāo)與價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突