小分子藥物治療炎性腸病的臨床研究進(jìn)展

周劍波 吳雄健 傅偉強(qiáng)

1.贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院，江西贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江西贛州 341000

炎性腸病是一種慢性非特異性腸道炎性疾病，包括克羅恩?。–rohn’s disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）。其治療有臨床誘導(dǎo)和緩解兩個(gè)階段，并需要長(zhǎng)期治療才能保持緩解狀態(tài)。在傳統(tǒng)的藥物治療中，激素、氨基水楊酸類和免疫調(diào)節(jié)劑是主要支撐，近10 年，包括抗TNF、抗白介素-12、抗白介素-23 和抗整合素在內(nèi)的靶向生物藥物成為治療炎性腸病的新策略，這些藥物能顯著改善患者的生存及預(yù)后。但30%～40%的患者對(duì)抗TNF藥物原發(fā)性無(wú)反應(yīng)。此外，30%～40%的患者會(huì)隨著時(shí)間的推移產(chǎn)生繼發(fā)性反應(yīng)喪失或?qū)筎NF 不耐受。而且對(duì)抗TNF 藥物原發(fā)性無(wú)反應(yīng)患者，其對(duì)非TNF 生物制劑的反應(yīng)也較小。由于生物制劑的分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，它們具有統(tǒng)一的免疫原性，這使得生物制劑在安全性、成本和持續(xù)療效方面存在局限性。小分子藥物相對(duì)于生物療法具有諸多優(yōu)勢(shì)，包括：①缺乏免疫原性。②半衰期短。③結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。④口服給藥。⑤制造成本低。它們分子質(zhì)量通常小于1kDa，能夠輕松地通過(guò)細(xì)胞膜擴(kuò)散到細(xì)胞內(nèi)。由于這些原因，新型口服小分子藥物非常必要開(kāi)發(fā)用于治療炎性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）。本綜述將重點(diǎn)關(guān)注最新批準(zhǔn)的用于治療IBD 的小分子藥物和處于臨床開(kāi)發(fā)的小分子藥物，包括蛋白酪氨酸激酶（Januskinase，JAK）抑制劑、1-磷酸鞘氨醇受體（sphingosine 1-phosphate receptor，S1PR）激動(dòng)劑、抗整合素、磷酸二酯酶4 抑制劑和Smad 阻滯劑。

1 JAK抑制劑

JAK 與信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白相互作用，影響細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移和存活，還參與免疫和造血。JAK 家族包含4 種與細(xì)胞因子受體結(jié)構(gòu)域組成相關(guān)的非受體酪氨酸激酶：JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2。

托法替尼是一種泛JAK 抑制劑，優(yōu)先結(jié)合JAK1和JAK3，在更高劑量時(shí)可與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合JAK2，主要通過(guò)抑制STAT 的磷酸化和激活在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)JAK-STAT 信號(hào)傳導(dǎo)通路。托法替尼在UC中的功效已在三項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中得到證實(shí)：在OCTAVE 誘導(dǎo)試驗(yàn)1 與試驗(yàn)2中，10mg 托法替尼組8 周時(shí)的臨床緩解率高于安慰劑組（試驗(yàn)1 與試驗(yàn)2 托法替尼組比安慰劑組分別為18.5%.8.2%和16.6%.3.6%）；內(nèi)鏡緩解率也高于安慰劑組（試驗(yàn)1 與試驗(yàn)2 托法替尼組比安慰劑組分別為6.7%.1.6%和7.0%.1.8%）；在OCTAVE 維持試驗(yàn)中，5mg 托法替尼組和10mg 托法替尼組在52 周時(shí)的臨床緩解率為34.3%與40.6%，而安慰劑組為11.1%。盡管托法替尼已被證明有效，但仍報(bào)道了一些不良反應(yīng)，包括血脂異常、白細(xì)胞減少、貧血、感染、心血管事件、胃腸道反應(yīng)、惡性腫瘤和肺栓塞等。另一項(xiàng)納入26 項(xiàng)研究的Meta 分析也顯示托法替尼在中重度IBD 中的總體療效和安全性與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致，但較高劑量的托法替尼能增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，這突顯了早期劑量降級(jí)的重要性。

非戈替尼是一種可逆性JAK1 選擇性抑制劑，主要用于治療炎性自身免疫性疾病。在UC 治療方面，一項(xiàng)由吉利德公司資助的多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，在誘導(dǎo)研究中，非戈替尼組的臨床緩解、內(nèi)鏡下緩解和組織學(xué)緩解明顯高于安慰劑組。在維持研究中，非戈替尼組仍有較高的緩解率，且與安慰劑組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率類似，具有較好安全性。另一項(xiàng)中重度CD 的隨機(jī)試驗(yàn)中，每天200mg 非戈替尼的患者在第10 周達(dá)到臨床緩解的比例顯著高于安慰劑組，而且無(wú)論疾病持續(xù)時(shí)間或疾病部位如何，非戈替尼均可誘導(dǎo)臨床緩解，但是在接受非戈替尼治療過(guò)程中有9%患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，而安慰劑組僅4%。非戈替尼在炎性腸病患者中的不良反應(yīng)與在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中觀察到的情況一致，包括嚴(yán)重感染和帶狀皰疹。

烏帕替尼是另一種JAK1 抑制劑，在一項(xiàng)納入10 061 例中重度UC 患者的Meta 分析顯示，烏帕替尼是誘導(dǎo)臨床緩解的最佳藥物，但不良事件發(fā)生率最高。D'haens 等針對(duì)CD 患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也顯示烏帕替尼可顯著改善內(nèi)鏡下緩解，但出現(xiàn)感染、帶狀皰疹、高脂血癥、肌酸激酶升高等概率顯著增多。而且烏帕替尼可改善IBD 患者的腸緊迫感和腹痛癥狀，并有助于提高患者的生活質(zhì)量和工作效率。值得注意的是，烏帕替尼可調(diào)節(jié)抗TNF 藥物治療無(wú)效的難治性CD 患者黏膜病變中的炎癥通路，逆轉(zhuǎn)炎性成纖維細(xì)胞和干擾素-γ 效應(yīng)特征標(biāo)志物的過(guò)表達(dá)，為抗TNF 藥物治療無(wú)效的CD患者提供一份希望。

TD-1473 是一種腸道選擇性泛JAK 抑制劑，在William 等的Ⅰ期試驗(yàn)中，TD-1473 是較安全的，且TD-1473 的臨床、生化（C 反應(yīng)蛋白、糞便鈣衛(wèi)蛋白）、內(nèi)鏡和組織學(xué)結(jié)果均具有積極的療效趨勢(shì)。不僅如此，TD-1473 還具有高組織濃度和低血漿濃度的藥代動(dòng)力學(xué)特征。由于其具有腸道選擇性的特點(diǎn)，TD-1473 被稱為“第二代”小分子藥物，但目前暫無(wú)Izencitinib 治療IBD 的Ⅱ期或Ⅲ期研究結(jié)果。

2 S1PR激動(dòng)劑

許多炎性反應(yīng)由SphK-S1P-S1PR 信號(hào)軸介導(dǎo)，包括淋巴細(xì)胞運(yùn)輸和細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的激活，該信號(hào)軸最近也成為治療包括IBD 在內(nèi)的胃腸道疾病的靶點(diǎn)。S1PR 分布不同，亞型2、3 可能與心血管、肺部和癌癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但亞型1、4、5參與了免疫系統(tǒng)地調(diào)節(jié)，如S1PR1 可阻斷淋巴細(xì)胞離開(kāi)淋巴結(jié)進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫功能。針對(duì)炎癥狀態(tài)的S1PR 已在臨床試驗(yàn)中取得成功，非選擇性S1PR 激動(dòng)劑芬戈莫德獲批用于復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥。然而，非選擇性S1PR 激動(dòng)劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為開(kāi)發(fā)更具選擇性的S1PR 激動(dòng)劑提供了依據(jù)。最近3 種選擇性S1PRs 激動(dòng)劑正在進(jìn)行IBD 的臨床研發(fā)包括ozanimod、etrasimod 和amiseimod。

奧扎尼莫德（ozanimod）是一種口服S1PR1 和S1PR5 激動(dòng)劑，可減少胃腸道的活化淋巴細(xì)胞數(shù)量。在一項(xiàng)UC 患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中共納入1012 例受試者，在誘導(dǎo)期，ozanimod 組有18.4%患者出現(xiàn)臨床緩解，高于安慰劑組的6.0%。在維持期，ozanimod組緩解率高達(dá)37%，也明顯高于安慰劑組的18.5%，然而維持期ozanimod 組感染率高于安慰劑組，而且ozanimod 組肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高更為常見(jiàn)。另一項(xiàng)針對(duì)CD 患者的Ⅱ期多中心試驗(yàn)顯示，第12 周ozanimod組有39.1%有臨床緩解、10.1%的患者有內(nèi)鏡下緩解，但最常報(bào)告的不良反應(yīng)是克羅恩病并發(fā)癥和腹部膿腫。目前也有隨訪研究表明，ozanimod 是安全、有效且耐受性良好。

依曲莫德（etrasimod）是一種選擇性S1PR1、S1PR4 和S1PR5 激動(dòng)劑。在中重度UC 患者的研究中，Etrasimod 能有效地改善臨床癥狀和內(nèi)鏡下結(jié)果。另外，在Vermeire 等對(duì)UC 患者長(zhǎng)達(dá)52 周的研究顯示33% UC 患者達(dá)到臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)和43%患者達(dá)到內(nèi)鏡改善標(biāo)準(zhǔn)，其中，60%臨床緩解患者和69%內(nèi)鏡改善患者從第12 周開(kāi)始改善維持到治療結(jié)束，然而，60%的患者會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的是病情惡化和貧血。

阿米莫德（amiseimod）選擇性激動(dòng)S1PR1 和S1PR5，主要用于多發(fā)性硬化癥，其療效和安全性在CD 的Ⅱ期試驗(yàn)中進(jìn)行研究，但結(jié)果尚未公布。

3 抗整合素

抗整合素是一種具有α 亞基及β 亞基的二聚體，包括α4β1 和α4β7，前者存在于大多數(shù)白細(xì)胞中，而后者存在于消化道的淋巴細(xì)胞中?？拐纤啬軌蛞种泼庖呒?xì)胞向炎性區(qū)域移動(dòng)，從而減輕炎性反應(yīng)。目前被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的抗整合素大多數(shù)是單克隆抗體，如維多珠單抗、那他珠單抗，但抗藥性抗體的產(chǎn)生及超敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的增加是單克隆抗體的主要問(wèn)題。

AJM300 是一種α4 整合素的口服拮抗劑，它與那他珠單抗具有相同的作用機(jī)制，通過(guò)阻斷α4β1 或α4β7 整合素及其受體的相互作用抑制白細(xì)胞遷移到腸道炎癥組織。Fukase 等對(duì)健康人進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示AJM300 具有良好的安全性與耐受性，但該研究只納入23 例患者，不具有代表性。另一項(xiàng)2015 年在日本對(duì)102 例UC 患者進(jìn)行的療效和安全性研究表明，AJM300 口服給藥8 周后患者臨床反應(yīng)、內(nèi)鏡緩解和組織學(xué)反應(yīng)有顯著改善，而且不良事件是輕度和自限的，與安慰劑組無(wú)明顯差異，但該研究觀察時(shí)間短，無(wú)法排除罕見(jiàn)甚至致命的不良反應(yīng)，因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)準(zhǔn)確評(píng)估這種風(fēng)險(xiǎn)。

4 磷酸二酯酶4抑制劑

磷酸二酯酶4 是一種調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)和上皮完整性的細(xì)胞內(nèi)非受體酶，存在于免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞和腦細(xì)胞中，可降解許多細(xì)胞中的環(huán)磷酸腺苷，進(jìn)而激活核轉(zhuǎn)錄因子kappa B，促進(jìn)多種促炎因子釋放，同時(shí)降低抗炎信號(hào)的產(chǎn)生。磷酸二酯酶4 抑制劑可通過(guò)升高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，從而下調(diào)IBD 患者黏膜中促炎細(xì)胞因子的釋放。Apremilast 是一種常見(jiàn)的口服PDE4 抑制劑。2018 年Danese 等公布了一項(xiàng)在170例活動(dòng)性UC患者中進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果：apremilast 30mg 組治療12 周后，臨床緩解的患者比例明顯大于安慰劑組（31.6%.13.8%），而apremilast 40mg 組患者與安慰劑組相比，在臨床緩解方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在后續(xù)擴(kuò)展研究中，30mg 組在第52 周有40.4%的患者達(dá)到臨床緩解，40mg 組的臨床緩解率也高達(dá)32.7%，而且該藥具有良好的安全性和耐受性，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是頭痛和惡心。雖然apremilastⅡ期臨床試驗(yàn)取得了初步成果，但其療效仍須進(jìn)一步評(píng)估和明確。

5 Smad阻滯劑

Smad 蛋白是一種細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，一旦被磷酸化，就會(huì)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 的抗炎活性。Smad 阻滯劑目的就是恢復(fù)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 的抗炎活性。Mongersen 是一種21 堿基單鏈反義寡脫氧核苷酸，可與Smad7 的mRNA 結(jié)合并加速其降解，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抗炎作用。一項(xiàng)只有63 例CD 患者的試驗(yàn)隨機(jī)將患者分為3 個(gè)治療組，每天予以160mg mongersen，治療4、8、12 周組緩解率分別為32%、35%和48%，且37%的參與者在第12 周觀察到內(nèi)鏡下改善，但該研究缺乏對(duì)照研究，且納入患者較少。為進(jìn)一步評(píng)估Mongersen 在CD 中的療效和安全性，為期52 周的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在701 例患者中進(jìn)行，然而在第12 周及52 周mongersen 組臨床緩解、內(nèi)鏡下緩解與安慰劑組無(wú)明顯差異。

6 其他

IMU-838 是一種選擇性抑制二氫乳清酸脫氫酶的化合物。二氫乳清酸脫氫酶在嘧啶從頭合成途徑中起主要作用，且在增生和活化的淋巴細(xì)胞中以高水平表達(dá)，因此，IMU-838 可抑制活化、增生的淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子釋放減少，包括白介素-17 和干擾素-γ，并導(dǎo)致活化淋巴細(xì)胞凋亡增加。

ABX464 是一種新型口服的小分子藥物，用于治療UC 及艾滋病。ABX464 在免疫細(xì)胞中特異性誘導(dǎo)miRNA-124 表達(dá)，而miRNA-124 具有下調(diào)促炎因子表達(dá)來(lái)抑制炎癥的作用，進(jìn)而啟動(dòng)抗炎程序。一項(xiàng)對(duì)32 例中重度UC 患者進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)中，在第8 周時(shí)ABX464 組有35%患者實(shí)現(xiàn)臨床緩解，而對(duì)照組只有11.1%，而且第24 個(gè)月時(shí)69%的患者出現(xiàn)臨床緩解，其中44%的患者同時(shí)伴有內(nèi)鏡下完全緩解。雖然其中1 例患者出現(xiàn)肝酶升高而退出，但約50%的炎性腸病患者可能在任何時(shí)候出現(xiàn)肝酶升高。這些研究數(shù)據(jù)支持ABX464 作為一種治療UC 的新型口服小分子藥物的進(jìn)一步研究。

BT-11 可局部作用于胃腸道細(xì)胞，用于治療CD和UC，對(duì)糖尿病患者也具有一定的治療作用，主要通過(guò)與LANCL2 結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，發(fā)揮抗炎作用。Leber 等Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，BT-11 不會(huì)導(dǎo)致生物化學(xué)、凝血、心電圖、血液學(xué)或尿液分析的臨床改變，而且未增加腸道及其他不良反應(yīng)發(fā)生率，提示BT-11 具有一定的安全性及耐受性。但該研究時(shí)間只有1 周，需要數(shù)量更多、研究時(shí)間更長(zhǎng)的Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估BT-11 的安全性及療效。

磷脂酰膽堿（phosphatidylcholine，PC）是結(jié)腸黏液的重要成分，UC 患者黏液的PC 含量降低將近70%，會(huì)降低腸黏液的屏障功能，促進(jìn)細(xì)菌與上皮細(xì)胞的接觸，從而導(dǎo)致腸道炎性反應(yīng)。LT-02 是一種PC 替代藥物。Karner 等進(jìn)行的首次多中心研究中，安慰劑組、0.8g 組、1.6g 組與3.2g 組各簡(jiǎn)單臨床結(jié)腸炎活動(dòng)指數(shù)評(píng)分分別下降了33.3%、44.3%、40.7%、51.7%，3.2g 組臨床緩解率與組織學(xué)緩解率分別為31.4%和40.5%，明顯高于安慰劑組的15.0%和31.4%，而且不良反應(yīng)較少。由于其不同的作用機(jī)制和出色的安全性，它可能是治療炎性腸病的良好補(bǔ)充。但另一項(xiàng)研究顯示LT-02 似乎沒(méi)有誘導(dǎo)UC緩解的能力，不過(guò)該試驗(yàn)只有25 例患者參加，需要更多的研究數(shù)據(jù)來(lái)明確結(jié)論。

體內(nèi)的泛醌是具有多種功能的類維生素物質(zhì)，可人體自然合成，也可以通過(guò)飲食或作為膳食補(bǔ)充劑獲得。泛醌具有有效的抗氧化和抗炎藥理特性，最近已被證明是維持UC 緩解的安全且有前景的藥物。Farsi 等進(jìn)行的研究結(jié)果也表明泛醌是輕中度UC 患者緩解期炎性反應(yīng)的有效減輕劑。遺憾的是目前暫無(wú)泛醌誘導(dǎo)及緩解IBD 的相關(guān)研究，泛醌可能只能作為IBD 的輔助治療。

7 結(jié)語(yǔ)

相較于傳統(tǒng)的治療藥物，小分子藥物的出現(xiàn)為當(dāng)前的治療庫(kù)提供了一種新的治療方案，特別是在對(duì)類固醇耐藥或無(wú)反應(yīng)、對(duì)免疫抑制劑不耐受以及對(duì)生物制劑不耐受或無(wú)反應(yīng)的中重度IBD 患者。目前臨床試驗(yàn)較多的小分子藥物是JAK 抑制劑和S1PR 激動(dòng)劑，其中，托法替布在OCTAVE 試驗(yàn)中部分患者能夠達(dá)到完全緩解，具有一定安全性，已在歐美被批準(zhǔn)用于UC。雖然烏帕替尼比托法替布在誘導(dǎo)UC 緩解上成功率更好，但其較高的不良反應(yīng)發(fā)生率不得不對(duì)其提高警惕。如今生物制劑聯(lián)合小分子藥物以及小分子藥物相互聯(lián)合等新方案的臨床試驗(yàn)已逐漸開(kāi)展，而且對(duì)部分患者的臨床緩解有一定效果，但目前已經(jīng)觀察到部分藥物在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、心血管風(fēng)險(xiǎn)和血栓栓塞事件等風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合用藥可能會(huì)導(dǎo)致不良事件發(fā)生率明顯增加。目前在中國(guó)小分子藥物治療IBD 的臨床試驗(yàn)較少，也需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)小分子藥物治療IBD 在人體的安全性及有效性。在現(xiàn)有的小分子藥物中，TD-1473、Ozanimod 等腸道選擇性藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降。在未來(lái)，腸道選擇性藥物也許能大大提高安全性，成為治療炎性腸病的新選擇。