甲狀腺功能亢進癥患者情緒認知障礙的靜息態(tài)腦功能研究進展

武肖然 王曉岳 耿藝博 張紅星,2 張海三

1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院影像科，河南新鄉(xiāng) 453003；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院心理學(xué)院，河南新鄉(xiāng) 453003

甲狀腺功能亢進癥（以下簡稱甲亢），是臨床上常見的內(nèi)分泌心身疾病，主要是由于循環(huán)中甲狀腺激素過量所致。既往研究發(fā)現(xiàn)，甲亢年患病率約為0.7%，且女性發(fā)病率約為男性2 倍。甲亢患者除有心悸、疲勞等軀體癥狀外，常合并情緒、認知障礙，如抑郁、焦慮、記憶力受損、執(zhí)行力降低等。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥患者中，甲亢發(fā)病率約為5.2%，且甲狀腺功能障礙會增加精神分裂癥、阿爾茲海默病等精神疾病患病風(fēng)險。近年來，隨著生物醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，越來越多學(xué)者關(guān)注甲亢患者的心理、精神障礙產(chǎn)生的作用機制及對預(yù)后的影響。研究發(fā)現(xiàn)，靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）的發(fā)展為甲亢情緒、認知障礙發(fā)生的神經(jīng)機制研究提供了更多可能。

1 1rs-fMRI 的基本概念

rs-fMRI 是指靜息狀態(tài)下應(yīng)用血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）腦功能成像檢測相關(guān)腦區(qū)功能激活的成像技術(shù)。BOLD-fMRI 是利用局部腦區(qū)血液中氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白比例變化引起T2 加權(quán)像的改變，從而反映腦功能的一種磁共振成像技術(shù)，常被用于研究局部腦區(qū)自發(fā)活動活動及其代謝狀態(tài)。靜息態(tài)即在進行磁共振掃描時被試者保持清醒、閉眼、安靜平臥，最大限度減少身體運動，盡量不做任何系統(tǒng)性思維時的狀態(tài)。

rs-fMRI 數(shù)據(jù)分析方法主要包括低頻波動幅度（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、分數(shù)低頻振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation，F(xiàn)ALFF）、功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、度中心性（degree centrality，DC）等。與其他研究方法相比較，rs-fMRI 因其重復(fù)性好、無創(chuàng)、分辨率高等優(yōu)勢，現(xiàn)已成為神經(jīng)影像學(xué)研究的首選方法。

2 rs-fMRI 分析方法在甲亢情緒、認知障礙中的研究進展

2.1 甲亢腦自發(fā)活動異常

ALFF 是通過計算低頻范圍（0.01～0.08Hz）內(nèi)功率譜平方根研究局部自發(fā)活動的方法，在神經(jīng)影像學(xué)研究中得到了廣泛的應(yīng)用。在Liu 等和Zhi等的rs-fMRI 研究中均發(fā)現(xiàn)甲亢患者后扣帶回皮質(zhì)（posterior cingulate cortex，PCC）的ALFF 值降低。以往研究發(fā)現(xiàn)，甲亢患者邊緣系統(tǒng)葡萄糖代謝降低，PCC 谷氨酸含量降低。以上均可能是甲亢患者PCC 局部腦自發(fā)活動異常的原因。ReHo 能夠穩(wěn)定地反映局部腦神經(jīng)元活動的時間同步。與ALFF 方法相比較，ReHo 方法對局部腦自發(fā)活動檢測具有更高的敏感性，而ALFF 與ReHo 兩種方法相結(jié)合可更好反映整個大腦的自發(fā)活動。Zhi 等發(fā)現(xiàn)甲亢組左側(cè)額內(nèi)側(cè)回（medial frontal gyrus，MeFG）的ALFF 值和ReHo 值均減低，且左側(cè)MeFG 異常的ALFF 值與漢密爾頓焦慮量表評分和加工速度相關(guān)。MeFG 作為前額葉皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)的一部分，被證明是認知、情緒、情感功能調(diào)控最重要的大腦區(qū)域，包括各種精神活動，如心理靈活性、選擇性注意、任務(wù)管理、計劃、監(jiān)控、工作記憶，提示MeFG局部腦自發(fā)活動異常與情緒認知障礙關(guān)系密切。MeFG 和PCC 是構(gòu)成默認模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）的關(guān)鍵腦區(qū)。以上研究結(jié)果雖略有差異，但腦自發(fā)活動異常的腦區(qū)均屬DMN，因此以DMN 為主的腦自發(fā)活動異常可能是甲亢患者相關(guān)情緒和認知功能障礙的神經(jīng)病理基礎(chǔ)。

2.2 甲亢FC 異常研究

FC 分析方法常用于反映不同腦區(qū)間動態(tài)聯(lián)系，亦可反映精神疾病已知環(huán)路內(nèi)腦區(qū)的異常連接。海馬作為邊緣系統(tǒng)的核心結(jié)構(gòu)，對學(xué)習(xí)、記憶和情緒處理至關(guān)重要。由于海馬區(qū)甲狀腺激素受體的高表達，使得雙側(cè)海馬對甲狀腺激素濃度變化異常敏感。Zhang 等選擇雙側(cè)海馬作為種子區(qū)來研究甲亢患者海馬區(qū)域與其他腦區(qū)FC 的異常。其研究發(fā)現(xiàn)，甲亢患者海馬與雙側(cè)邊緣系統(tǒng)、顳葉、丘腦、雙側(cè)基底神經(jīng)節(jié)、雙側(cè)額葉、腦干和雙側(cè)小腦之間的FC 強度減弱。在解剖學(xué)上，海馬向內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（medial prefrontal cortex，MPFC）、前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC）、海馬旁回、杏仁核、丘腦、基底節(jié)和小腦的投射形成皮質(zhì)-邊緣-紋狀體-丘腦情緒和認知調(diào)節(jié)回路，該環(huán)路FC 異常提示甲亢可削弱海馬-皮質(zhì)多條通路。

甲亢患者情緒、認知障礙的發(fā)生不僅與大腦局部區(qū)域的功能異常有關(guān)，且與DMN、突顯網(wǎng)絡(luò)（salience network，SN）、認知控制網(wǎng)絡(luò)、情緒調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)等靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部連接異常也有著極其密切的關(guān)系。DMN 主要由后扣帶皮質(zhì)/楔前葉、內(nèi)側(cè)前額葉/前扣帶皮質(zhì)、顳頂葉區(qū)域和內(nèi)側(cè)顳葉組成，與情景記憶提取、自我反思、情緒管理有關(guān)。SN包括扣帶回、雙邊腦島和雙側(cè)前額葉皮質(zhì)，被認為在協(xié)調(diào)一個整合良好的調(diào)節(jié)回路中發(fā)揮作用，該回路連接了其他大腦網(wǎng)絡(luò)和潛在的認知、注意力控制、運動控制和內(nèi)部和外部顯著事件的識別。DMN、SN 等靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的功能障礙可損害認知、行為和情緒的自我調(diào)節(jié)，因此與精神障礙的臨床癥狀有關(guān)，如嚴重抑郁障礙、精神分裂癥等。

Liu 等選擇DMN 和SN 的關(guān)鍵節(jié)點作為種子區(qū)，分析Graves 病患者治療前后DMN 和SN 內(nèi)在連接性的異常，結(jié)果顯示，與甲亢狀態(tài)相比，抗甲狀腺治療后左側(cè)腦島與背側(cè)ACC、左側(cè)DLPFC 之間的FC 降低得到改善，并認為這可能是甲狀腺功能改善后認知功能恢復(fù)的基礎(chǔ)。此外，甲亢患者DMN 與SN 之間FC 增強，然而在治療后二者之前異常的FC較前持續(xù)增強，因此，SN 到DMN 的持續(xù)性高連通性可能是與甲亢相關(guān)的認知和情感缺陷的基礎(chǔ)。

Gottlich 等選擇甲亢狀態(tài)下DC 值異常的雙側(cè)顳極為種子點進行FC 分析，發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳極與背側(cè)ACC、顳下回、額下回（inferior frontal gyrus，IFG）、額中回（middle frontal gyrus，MFG）和緣上回（supramarginal gyrus，SMG）之間的FC 明顯增強，右側(cè)顳極與MFG、IFG 和SMG 的FC 明顯增強。MFG 與SMG 均參與認知控制。ACC 作為邊緣系統(tǒng)中最大的部分之一，背側(cè)ACC 的活動與認知和特定的運動功能密切相關(guān)，而腹側(cè)ACC，尤其是亞屬前扣帶皮質(zhì)，被認為與情緒和情感密切相關(guān)。因此Gottlich 等認為短期甲亢可導(dǎo)致顳葉和認知控制網(wǎng)絡(luò)之間的FC 異常。Zhang 等研究發(fā)現(xiàn)，甲亢患者雙側(cè)海馬和雙側(cè)腹側(cè)ACC 之間的FC 值與抑郁和焦慮呈負相關(guān)，因此認為甲亢狀態(tài)下靜息態(tài)情緒調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)同樣受到破壞。Li 等同樣選擇DC 值異常的左側(cè)小腦后葉和雙側(cè)MeFG 作為種子點行FC分析，結(jié)果顯示，小腦與DMN 的顳中葉和雙側(cè)MeFG之間FC 減弱。既往小腦一直被認為與運動控制有關(guān)，近些年研究發(fā)現(xiàn)小腦半球通過小腦-丘腦-皮質(zhì)和皮質(zhì)-橋小腦環(huán)向前額葉和頂葉投射。甲狀腺激素可通過甲狀腺激素受體影響小腦蒲肯野細胞的形態(tài)發(fā)育以及小腦顆粒細胞的增殖，而蒲肯野細胞作為小腦的主要輸出細胞，它的退化和丟失會導(dǎo)致小腦深部核的去抑制，從而影響小腦大腦環(huán)路之間的連接。此外，小腦與雙側(cè)MeFG 之間異常的FC與焦慮相關(guān)，提示小腦-DMN 異常的FC 可能是情緒異常的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)。Li 等發(fā)現(xiàn)雙側(cè)DMN 的MeFG 與左側(cè)尾狀核之間的FC 減弱。先前關(guān)于強迫癥的研究提供的證據(jù)表明，在皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)回路中，尾狀核、ACC 和前額葉皮質(zhì)之間的FC受損可能導(dǎo)致強迫癥患者認知和行為控制功能受損。由此可見，甲亢組雙側(cè)DMN 的MeFG 與左側(cè)尾狀核之間的FC 減弱可能構(gòu)成認知和情緒障礙的病理生理機制。綜上所述，DMN、SN、情緒網(wǎng)絡(luò)和認知控制網(wǎng)絡(luò)等靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)功能異常，尤其是DMN，可能構(gòu)成甲亢患者情緒和認知受損的潛在神經(jīng)機制。

2.3 甲亢腦功能網(wǎng)絡(luò)異常

人腦被認為是一個節(jié)點網(wǎng)絡(luò)，具有“小世界”屬性。每個腦區(qū)被認為是一個節(jié)點，節(jié)點之間由邊連通，反映不同腦區(qū)之間的相互連通，表現(xiàn)出小世界的拓撲結(jié)構(gòu)特征，有助于實現(xiàn)信息的高效傳輸。DC是一種基于圖論的腦網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)，是刻畫節(jié)點中心性最直接度量指標，一個節(jié)點的節(jié)點度越大就意味著該節(jié)點的DC 越高，在網(wǎng)絡(luò)中就越重要。DC近些年被用于神經(jīng)精神疾病的研究，具有敏感度高、特異性強等優(yōu)勢，目前在甲亢腦功能研究中應(yīng)用較少。

Li 等研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者左側(cè)小腦后葉和雙側(cè)MeFG 的DC 值降低，表現(xiàn)為甲亢患者全腦網(wǎng)內(nèi)直接聯(lián)系的數(shù)目減少，小腦蒲肯野細胞甲狀腺激素受體的分布可能與甲亢患者小腦后葉DC 值降低有關(guān)。Gottlich 等的研究表明雙側(cè)顳極的DC 值增加，在之前的PET 研究中，甲亢患者顳葉葡萄糖代謝較正常人降低，這可能是顳極DC 值異常的病理基礎(chǔ)。此外，其還發(fā)現(xiàn)左側(cè)頂葉皮質(zhì)DC 值減低，與Li 等的研究結(jié)果有所偏差，造成這種差異的原因可能源于不同的數(shù)據(jù)處理方法和所選擇的總體。前者實驗組則為典型的甲亢患者，而后者實驗對象為短期誘導(dǎo)甲亢狀態(tài)。此外，其研究結(jié)果同時具有相似性，同屬DMN 的頂葉與MeFG 的DC 值均降低，提示DMN 的DC 值降低與甲亢患者認知功能損傷有關(guān)。

3 小結(jié)與展望

甲亢情緒、認知障礙發(fā)生機制復(fù)雜，rs-fMRI 作為一種無創(chuàng)且便捷的檢查方法，有助于探討其神經(jīng)病理學(xué)機制。目前研究結(jié)果證實甲亢患者部分腦區(qū)腦自發(fā)活動異常，且腦區(qū)間FC、腦網(wǎng)絡(luò)存在異常。至今為止，關(guān)于甲亢腦功能成像研究相較于其他神經(jīng)精神疾病的研究數(shù)量上還是有很大差距，研究方法也有待于進一步完善，且部分研究結(jié)果存在沖突，因此有必要進行大樣本研究提高結(jié)果可信度。目前，關(guān)于甲亢腦功能的研究主要集中在大腦半球，既往研究證實小腦腦功能異常與神經(jīng)精神疾病的發(fā)生發(fā)展有著極其密切的關(guān)系，因此有必要對甲亢小腦功能及小腦大腦相關(guān)環(huán)路異常與其精神障礙的發(fā)生進行探討，以協(xié)助臨床上甲亢情緒、認知障礙的檢測，并能達到緩解病情發(fā)生、發(fā)展的目的。