連云港地區(qū)幽門螺桿菌感染與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系

林歡歡 張 輝 宋成穩(wěn) 趙昌東 羅紅波 陳 嫻

蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬連云港市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇連云港 222023

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD） 是指肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度堆積同時(shí)除外其他原因所致的肝損害的疾病，包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、 肝硬化和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。近年來，NAFLD 發(fā)病率逐年升高，在全世界普通人群發(fā)病率為每年28.01‰～52.34‰，我國的患病率也高達(dá)40%左右。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是寄生在消化道的微需氧菌，是美國學(xué)者Tytgat 和Rauws 于1987年首次發(fā)現(xiàn)的，據(jù)報(bào)道，其感染率在發(fā)達(dá)國家中為30%，在發(fā)展中國家高達(dá)80%。目前Hp 感染已被證實(shí)與多種疾病有關(guān)。有研究表明，Hp 感染與NAFLD 有關(guān)，認(rèn)為Hp 感染一定程度上參與了NAFLD 的發(fā)生、發(fā)展，也有研究認(rèn)為Hp 感染不是NAFLD 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與NAFLD 的發(fā)生無明顯關(guān)系。由于NAFLD 的發(fā)生受社會(huì)經(jīng)濟(jì)、個(gè)人文化程度、飲食生活習(xí)慣等多方面因素的影響，存在地區(qū)差異，因此，本文主要研究連云港地區(qū)NAFLD 與Hp 感染的關(guān)系，為非酒精性脂肪性肝病的防治提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月至12月連云港地區(qū)門診8125 名體檢人群的臨床資料，其中3 238 例（39.90%）患有NAFLD 的為NAFLD 組，4 887 名（60.10%）同期體檢的未患NAFLD 者為對照組。NAFLD 組中，男1 856 例，女1 382 例；年齡45～59 歲，平均（53.32±1.47）歲。對照組中，男2 854 名，女2 033 名；年齡43～58 歲，平均（52.15±1.53）歲。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：體檢數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①檢查前近1 個(gè)月使用過抗生素、抑酸劑、鉍制劑等藥物者；②有明確的消化性潰瘍、胃癌等胃病史及胃切除術(shù)者；③過去12 個(gè)月每周飲酒超過標(biāo)準(zhǔn)（男≥210 g，女≥140 g）；④應(yīng)用乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮質(zhì)激素等藥物者；⑤患有基因3 型丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿窝?、全胃腸外營養(yǎng)、乏B 脂蛋白血癥、先天性脂質(zhì)萎縮癥、乳糜瀉、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退等疾病者；⑥其他嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理研究委員會(huì)審核批準(zhǔn)（審批號：2018-132-01）。

1.2 方法

1.2.1 Hp 的檢測 使用C-幽門螺桿菌檢測儀 （安徽養(yǎng)和醫(yī)療器械設(shè)備有限公司，型號：YH04D）進(jìn)行C-尿素呼氣試驗(yàn)，受檢者空腹或禁食3 h，用溫水完整口服1 粒膠囊，不得咬破，15 min 后收集呼氣送檢。

1.2.2 腹部超聲的檢查 由統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)生用超聲診斷系統(tǒng) （西門子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司，型號：ACUSON S3000）進(jìn)行腹部超聲檢查，并由臨床醫(yī)生根據(jù)超聲結(jié)果和患者情況作出診斷，脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)（至少符合以下兩項(xiàng)）：①肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)，回聲強(qiáng)于腎臟；②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；③肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減。

1.2.3 受控衰減參數(shù) 對體檢查出患有NAFLD 的患者用超聲診斷系統(tǒng)進(jìn)行瞬時(shí)彈性成像技術(shù)檢測受控衰減參數(shù)（controlled attenuation parameters，CAP），對NAFLD進(jìn)行分級：238～＜259 db/m 為輕度，259～＜292 db/m 為中度，CAP≥292 db/m 為重度。

1.2.4 胰島素抵抗指數(shù)研究對象清晨空腹時(shí)靜息30 min后，坐位取靜脈血10 ml 注入普通血清試管內(nèi)，于離心機(jī)上以3 500 r/min（離心半徑10 cm）離心，時(shí)間5 min，然后分離血清，取上清液，分別用全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼庫爾特有限公司，型號：AU5821）及全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（萬泰生物藥業(yè)股份有限公司，型號：Caris200）檢測空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)Ins），計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model of assessment insulin resistance，HOMA-IR），HOMA-IR=（FBG×FIns）/22.5。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)兩組人群Hp 感染情況，計(jì)算兩組Hp 感染率，分析NAFLD 嚴(yán)重程度與Hp 感染的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 NAFLD 組和對照組Hp 感染率的比較

NAFLD 組中Hp 陽性者共1 975 例（感染率為60.99%），對照組中Hp 陽性者共2 737 例（56.01%），NAFLD 組中的Hp 感染率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=19.897，P＜0.05）。

2.2 不同程度NAFLD 患者間Hp 感染率的比較

根據(jù)CAP 值將NAFLD 患者分為輕中重三組：輕度NAFLD 2 750 例，其中Hp 陽性者1 678 例（感染率為61.02%），中度NAFLD 459 例，其中Hp 陽性者280 例（感染率為61.00%），重度NAFLD 29 例，其中Hp 陽性者17 例（感染率為58.62%），三組間Hp 感染率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.076，P＞0.05）。

2.3 Hp 陽性者與Hp 陰性者HOMA-IR 的比較

Hp 陽性者共4 712 人（占57.99%），Hp 陰性者共3 413 人（占42.01%），對兩組人群的HOMA-IR 進(jìn)行比較，Hp 陽性組的HOMA-IR 水平為（3.21±0.91），高于Hp 陰性組的（2.62±0.89）,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=23.191，P＜0.05）。

3 討論

近年來，NAFLD 的發(fā)病率逐年上升，已經(jīng)成為健康體檢者谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高的主要原因。我國2018年非酒精性脂肪性肝病防治指南指出，普通成人NAFLD 患病率為6.3%～45.0%（中位數(shù)25.2%，95%CI：22.1%～28.7%），本研究顯示連云港地區(qū)其發(fā)病率為39.9%，與指南一致。NAFLD 嚴(yán)重影響人類的健康，特別是NASH 易發(fā)展為肝硬化，10～20年內(nèi)NASH 進(jìn)展為肝硬化的比例是15%～25%，甚至其中3%可能進(jìn)展為肝衰竭或需要肝移植治療。NAFLD 是可逆的，如果能在單純性脂肪肝及脂肪性肝炎階段及時(shí)進(jìn)行診斷以及有效的干預(yù)，可防止或延緩肝臟纖維化、肝硬化等嚴(yán)重情況的發(fā)生。目前認(rèn)為NAFLD 是一種代謝性紊亂性疾病，與糖尿病、高血脂、心腦血管疾病等代謝綜合征有關(guān)，但其發(fā)病機(jī)制暫不明確，較公認(rèn)的為“二次打擊”學(xué)說，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是“初次打擊”的中心環(huán)節(jié)，其導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪積聚，而“二次打擊”主要是氧應(yīng)激所致的脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞因子介導(dǎo)的損傷。還有研究發(fā)現(xiàn)，肝臟脂肪代謝異?？梢砸鹉c道菌群的失調(diào)，而腸道菌群失調(diào)可通過腸-肝軸導(dǎo)致脂代謝紊亂，從而促進(jìn)肝臟脂肪沉積。

Hp 是胃黏膜上的病原菌，據(jù)報(bào)道我國Hp 感染率高達(dá)40%～60%，Hp 感染不僅與消化性潰瘍、胃癌、黏膜相關(guān)淋巴樣組織（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤等胃腸道疾病有關(guān)，而且發(fā)現(xiàn)其與代謝疾病、心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等有關(guān)。目前有研究表明，Hp 感染與NAFLD 的發(fā)生有關(guān)，也有研究認(rèn)為Hp 感染與NAFLD 的發(fā)生無明顯關(guān)系。本研究顯示，NAFLD 組的Hp 感染率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示連云港地區(qū)Hp 感染與NAFLD 的發(fā)生有關(guān)。現(xiàn)回顧Hp 感染導(dǎo)致NAFLD的機(jī)制還有以下假說：①Hp 經(jīng)oddis 括約肌或經(jīng)血液進(jìn)入肝臟，直接損傷肝細(xì)胞。②Hp 感染能夠誘導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）等，而炎癥介質(zhì)一方面可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞在肝聚集從而損傷肝細(xì)胞，另一方面可以誘導(dǎo)胰島素抵抗，而胰島素抵抗是NAFLD“初次打擊”的中心環(huán)節(jié)，其中TNF-α與IR 的關(guān)系密切； 本研究結(jié)果顯示Hp 陽性者的HOMA-IR 水平高于Hp 陰性者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明Hp 感染可能誘導(dǎo)胰島素抵抗，從而促進(jìn)NAFLD 的發(fā)生。③Hp 感染引起慢性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血脂異常，引起肝內(nèi)脂肪堆積。④Hp 感染后可增加腸道通透性，從而導(dǎo)致菌群失調(diào)，研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)的失衡不僅參與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生，而且與NAFLD 的肝臟病變嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，將NAFLD 患者分為輕中重三組，三組間Hp 感染率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示連云港地區(qū)NAFLD 的嚴(yán)重程度與Hp 感染無明顯關(guān)系，這與Dogan 等設(shè)計(jì)的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)論不同，與Chen 等的觀點(diǎn)也不同，但與唐君瑞等研究一致。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)本地區(qū)Hp 感染與NAFLD發(fā)病有關(guān)，但與NAFLD 的嚴(yán)重程度無明顯關(guān)系，具體原因尚未明確，但建議可積極根除Hp，以降低NAFLD 發(fā)病率。