外陰白色病變的發(fā)病機制及治療的研究進展

崔丹鳳 賈慶蘭

1.山東省棗莊市皮膚病性病防治院婦科，山東棗莊 277599；2.山東省滕州市中心人民醫(yī)院婦科，山東滕州 277599

外陰白色病變包括外陰硬化性苔蘚（vulva lichen sclerosus，VLS）、外陰鱗狀上皮增生（squamous hyperplasia of vulva，VSH）及其他外陰皮膚和黏膜的病變。由于患者的外陰皮膚和黏膜色素減退，臨床上稱為外陰白色病變，病因和發(fā)病機制至今尚不明確。近年來，有研究認為免疫因素、炎癥感染、細胞凋亡與增殖、遺傳及局部不良刺激因素是發(fā)生本病的可能原因。該病治療沒有特效治療方法，主要治法是緩解癥狀，阻止其病程進展，治療以局部藥物和物理方法治療為主。有少數(shù)患者有癌變可能，應(yīng)定期隨訪。本文綜合國內(nèi)外近年對該病的研究資料，為臨床醫(yī)師診斷和治療提供參考。

1 發(fā)病機制進展

1.1 免疫因素

有學(xué)者報道VLS 合并扁平苔蘚和硬皮病并進行文獻回顧分析，研究中所有病例均存在異常的免疫反應(yīng)，都與輔助性T 細胞浸潤相關(guān)。通過檢測患者外周血外周血中白細胞介素-10 （interleukin-10，IL-10），發(fā)現(xiàn)其處于高水平狀態(tài)。而外周血粒細胞產(chǎn)生的反應(yīng)氧中介物（reactive oxygen intermediate，ROI）減少，認為局部免疫反應(yīng)失調(diào)是導(dǎo)致免疫因子失調(diào)的原因。臨床上應(yīng)用免疫抑制劑，如他克莫司治療VLS 能改善瘙癢癥狀，進一步證明了局部免疫失調(diào)有可能是VLS 發(fā)病原因。在確診為VLS 的患者中，發(fā)現(xiàn)存在甲狀腺功能異常、銀屑病、糖尿病、哮喘和風濕性關(guān)節(jié)炎等與自身免疫相關(guān)的疾病，而在這些疾病中，往往存在較特異性的自身抗體。馮宗昊等研究得出VLS鱗狀上皮源性免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）比正常上皮表達更強，提示IgG 強表達可能與VLS發(fā)病相關(guān)，也證明了VLS 的發(fā)病中細胞免疫和體液免疫都有參與。

1.2 炎癥感染

誘導(dǎo)型和內(nèi)皮型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）在外陰白色病變中均有表達，而在正常外陰皮膚無表達，猜測可能與白色病變炎癥過程中血管擴張有關(guān)，因此提出了以NOS/一氧化氮（nitric oxide，NO）為靶點的治療思路。有學(xué)者從患者皮膚活檢標本中檢測到博氏疏螺旋體，并從部分標本中分離出該螺旋體，觀察到在患者體內(nèi)有高滴度的該螺旋體抗體存在，而且針對性抗螺旋體治療后本病的癥狀得到改善。說明感染可導(dǎo)致或誘發(fā)外陰白色病變。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HPV 感染可能誘發(fā)患者VLS 的發(fā)病，HPV 疫苗的接種可降VLS 的發(fā)病，但此說法有待進一步大樣本研究證實。

1.3 細胞凋亡與增殖

有研究發(fā)現(xiàn)，CyclinD1 在外陰白色病變中高表達而正常外陰皮膚則無表達，認為CyclinD1 參與了外陰白色病變的發(fā)病過程，與其成正相關(guān)而與p16 基因呈負相關(guān)，進而調(diào)控影響患者血清cAMP 和cGMP含量，推測兩者含量及比例失衡可能導(dǎo)致上皮組織增殖與分化異常。Sadalla 等研究了P53 基因蛋白在正常組織、外陰白色病變組織及外陰癌等組織中的表達比較，結(jié)果顯示，正常皮膚中無P53 基因蛋白的表達，而在VLS 組織和外陰癌組織中均過度表達且兩者無明顯差異。認為VLS 中若出現(xiàn)P53 的表達，可能是VLS 發(fā)生癌變的高危因素，這一推測為下一步臨床評估癌變風險提供指導(dǎo)思路。

1.4 遺傳因素

研究發(fā)現(xiàn)有母女、姐妹等直系親屬共同發(fā)病的情況，被認為有遺傳易感性。趙銘宇等在進行基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)檢測分析HLAB*15、HLA-DRB1*12 等位基因在外陰硬化性苔蘚各中醫(yī)證型出現(xiàn)的頻率均顯著高于正常健康人，推測HLAB*15、HLA-DRB1*12 等位基因可能是我國女性VLS 肝腎陰虛型與肝經(jīng)濕熱型的易感基因。有學(xué)者研究與VLS 相關(guān)的新HLA-DQ和DR 抗原，發(fā)現(xiàn)其單倍型可能與本病的遺傳易感性相關(guān)，這些HLA 的Ⅱ類基因具有調(diào)節(jié)人類白細胞抗原的作用，被認為和體液免疫有關(guān)。有報道白細胞介素-1 受體拮抗劑基因多態(tài)性與VLS 嚴重程度相關(guān)，認為該基因可能是發(fā)生外陰白色病變的危險因素。

1.5 性激素水平

有研究發(fā)現(xiàn)本病和雌激素降低有關(guān)，與本病好發(fā)于青春期前和絕經(jīng)期患者一致。這兩個時期缺乏性激素的受體，應(yīng)用性激素效果不佳也進一步證明了這一觀點。朱利紅等研究發(fā)現(xiàn)，外陰硬化性苔蘚患者血清性激素水平與病情嚴重程度具有負相關(guān)性，低水平的二氫睪酮和雌激素與其復(fù)發(fā)有關(guān)。外陰白色病變患者血清中二氫睪酮和雌激素的水平明顯低于正常人，復(fù)發(fā)患者血清中二氫睪酮和雌激素水平低于初發(fā)患者，提示二氫睪酮和雌激素不足可能與本病的發(fā)病和復(fù)發(fā)有關(guān)。

1.6 局部環(huán)境代謝障礙

由于外陰局部潮濕、 尿道陰道排出物刺激出現(xiàn)外陰瘙癢，因瘙癢反復(fù)搔抓造成局部神經(jīng)血管功能紊亂而致病。由于搔抓時刺激較大的神經(jīng)纖維，可抑制瘙癢神經(jīng)纖維反射，瘙癢得到暫時緩解，但搔抓又加重皮膚損傷，又使瘙癢加重，形成惡性循環(huán)導(dǎo)致發(fā)病。另外有學(xué)者研究VLS 的微血管密度（microves sel density，MVD）與正常外陰組織相比顯著降低，提示局部營血管養(yǎng)因素與本病發(fā)病相關(guān)。此病在過去也稱為外陰營養(yǎng)不良，但局部營養(yǎng)代謝因素是繼發(fā)表現(xiàn)還是本病的發(fā)病原因還有待于以后進一步研究證實。

2 治療進展

外陰白色病變確診后應(yīng)積極干預(yù)治療，因該病的發(fā)病原因尚處于推測階段，病因不明。目前治療能達到的效果主要是控制局部瘙癢癥狀和疾病進展。國內(nèi)外常用的治療方法有保守治療和外科治療，當外陰形態(tài)破壞嚴重，影響尿道和陰道功能或惡變時采用手術(shù)治療。

2.1 西藥治療

局部糖皮質(zhì)激素外用是較有效治療方法，能有效止癢和控制病情進展，國外學(xué)者根據(jù)外陰白色病變疾病的嚴重程度分為重度、中度和輕度，依次選用強效、中效和弱效糖皮質(zhì)激素，效果較好。治療的不足之處是萎縮和顏色改變?nèi)源嬖冢议L期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可致皮膚黏膜萎縮。2021 版VLS 臨床診治專家共識推薦0.05%丙酸氯倍他索軟膏作為首選藥物，治療分為誘導(dǎo)緩解階段和維持階段，根據(jù)病情靈活掌握糖皮質(zhì)激素用量，以避免副作用。有學(xué)者報道應(yīng)用0.1%莫米松治療VLS，瘙癢的癥狀均得到改善，而且安全性較好，可用于丙酸氯倍他索軟膏緩解后的維持治療，以避免長期應(yīng)用強效糖皮質(zhì)激素引起皮膚萎縮。另一些學(xué)者采用免疫抑制劑吡美莫司等治療本病，小劑量短期應(yīng)用可明顯緩解瘙癢癥狀，但免疫抑制劑不宜長期應(yīng)用，有增加癌變的風險，應(yīng)用不提倡超過2年。有學(xué)者將丙酸氯倍他索和他克莫司做臨床對比研究提示丙酸氯倍他索較他克莫司有更高的療效，提倡丙酸氯倍他索應(yīng)作為該病的一線用藥，他克莫司可作為二線治療藥物。雄性激素、孕激素和雌激素效果不理想，現(xiàn)已不推薦使用。

2.2 中醫(yī)治療

外陰白色病變在中醫(yī)學(xué)中癥屬“陰癢”范疇，中醫(yī)學(xué)認為本病與肝脾腎臟腑功能失調(diào)，氣血運行不暢，經(jīng)絡(luò)瘀阻及外邪入侵有關(guān)。中醫(yī)辨證論治認為肝腎陰虛、精血不足、血虛化燥生風，風動則癢。故陰部干澀、奇癢難忍、精血不足，陰部失養(yǎng)，故皮膚變白、萎縮皸裂。所以總的治療原則是調(diào)補肝腎，滋陰降火；瀉肝清熱，除濕止癢。宮美麗采用四物苦參湯外陰熏洗治療外陰白色病變，在外陰色素脫失、外陰瘙癢、外陰干燥、外陰皮膚增厚和外陰皮膚黏膜萎縮變薄的好轉(zhuǎn)情況均優(yōu)于0.025%氟輕松軟膏外涂。另靳慶豐等利用加味蛇床子散熏洗聯(lián)合康復(fù)新液治療外陰白色病變總有效率為93.88%，可有效緩解患者的外陰瘙癢、色素脫失，說明中藥治療本病有一定優(yōu)勢。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療

邱文芳等利用龍膽瀉肝湯坐浴聯(lián)合地奈德乳膏治VSH 較單用地奈德乳膏能夠明顯提高療效，降低復(fù)發(fā)率。羅利珍等利用聚焦超聲聯(lián)合穴位注射、中藥熏洗與單用聚焦超聲進行對比，發(fā)現(xiàn)聚焦超聲聯(lián)合穴位注射、中藥熏洗治療外陰白色病變患者，可顯著改善患者的臨床癥狀，療效確切，復(fù)發(fā)率低。很多的學(xué)者提倡中西醫(yī)結(jié)合本病，可減少西藥的用量，既可降低西藥的不良反應(yīng)，又能達到起效快，縮短療程，降低復(fù)發(fā)率的目標，體現(xiàn)了中西醫(yī)各自的優(yōu)點。

2.4 聚焦超聲和點陣激光治療

聚焦超聲與點陣式CO激光均為治療女性外陰白色病變的有效物理方法。應(yīng)用聚焦超聲破壞病變的真皮和皮下組織，改善微循環(huán)和神經(jīng)末梢營養(yǎng)狀況，使病變組織得到重建和修復(fù)。有學(xué)者研究聚焦超聲治療外陰硬化性苔蘚和外陰鱗狀上皮增生都取得較好效果。點陣式CO激光已經(jīng)應(yīng)用于臨床一段時間，用于治療糖皮質(zhì)激素效果不佳的外陰白色病變，也取得了較好的臨床效果。侯亞楠等運用CO點陣激光和聚焦超聲進行了對比研究，結(jié)果顯示CO點陣激光對改善改善皮膚彈性，提高性生活滿意度方面有顯著效果，而聚焦超聲則對改善皮膚顏色方面更有效。

2.5 手術(shù)及其他治療

外陰白色病變惡變概率小，及時有效的治療可以減低癌變的風險。手術(shù)并不能治愈本病，只適用于藥物和物理治療均失敗、外陰形態(tài)破壞嚴重而影響生活質(zhì)量或癌變的患者。術(shù)后應(yīng)及時進行藥物維持治療以控制病情進展。光動力治療在改善瘙癢癥狀，提高生活質(zhì)量方面有良好療效，而且損傷較小，可作為治療的選擇之一。液氮局部冷凍、微波、醫(yī)用電腦高頻電切、氦氖激光局部照射、波姆紅外線局部熱療等治療也有一定療效。

3 小結(jié)

外陰白色病變病因和發(fā)病機制和免疫因素、基因遺傳、細胞的增殖和凋亡有關(guān)，臨床治療也缺乏療效穩(wěn)定且不再復(fù)發(fā)的治療方案。近年來的大量研究傾向于把糖皮質(zhì)激素類的丙酸氯倍他索軟膏外用作為首選治療，在控制病情進展方面效果較好。少數(shù)效果不理想的患者可根據(jù)情況考慮其他方法治療，逐漸摒棄黃體酮、魚肝油、丙酸睪丸酮、雌激素等外用藥物治療本病。對于外陰白色病變病因和發(fā)病機制研究，仍需多中心大樣本的研究。