基礎(chǔ)研究為探索腎臟病治療新方法提供指引

文圖/《中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥》記者 王霞 主筆 潘鋒

由中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)主辦，海南省醫(yī)學(xué)會(huì)、海南省醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)承辦的中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)2021年學(xué)術(shù)年會(huì)（因疫情延期召開(kāi)），2022年8月4日至7日在海南省?？谑信e行。中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)主任委員陳江華教授在開(kāi)幕致辭中說(shuō)，自分會(huì)第十一屆委員會(huì)成立以來(lái)，分會(huì)以“樹(shù)德、礪行、自立、卓越”為工作目標(biāo)，加強(qiáng)醫(yī)德和學(xué)術(shù)道德建設(shè)，深耕基層、服務(wù)群眾，制定了多個(gè)適合國(guó)情的指南、 共識(shí)、數(shù)據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)，為我國(guó)腎臟病患者和腎科事業(yè)持續(xù)高效發(fā)展增添了新勢(shì)能、注入了新活力。多位我國(guó)腎臟病學(xué)領(lǐng)域?qū)＜乙跃€上+線下的方式分享了國(guó)內(nèi)外慢性腎臟病基礎(chǔ)研究最新成果，這些高水平基礎(chǔ)研究為探索和創(chuàng)新腎臟病診療方法提供了新思路和路徑，成果的轉(zhuǎn)化和臨床應(yīng)用將為更多的腎臟病患者帶來(lái)生存獲益。

提高預(yù)測(cè)腎病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)確性

中國(guó)科學(xué)院院士、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院國(guó)家腎臟病臨床醫(yī)學(xué)研究中心侯凡凡教授介紹說(shuō)，慢性腎臟?。–KD）是重要的公共健康問(wèn)題，我國(guó)CKD 患病人群已超過(guò)1.2 億人，近10年因CKD 所致死亡的增長(zhǎng)速度在所有非傳染性慢性疾病中位居第一。CKD 早診率低、 早期癥狀隱匿，70%的患者首診時(shí)就已進(jìn)入晚期，錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。早期甄別CKD 發(fā)生發(fā)展的高危人群，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì)高危人群進(jìn)行針對(duì)性防治來(lái)改善預(yù)后，是當(dāng)前醫(yī)療實(shí)踐的共識(shí)。國(guó)際腎臟病學(xué)界通過(guò)大型隊(duì)列研究制定了若干CKD 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的模型，但這些模型的建立多數(shù)基于歐美人群隊(duì)列和數(shù)據(jù)，變量?jī)H限于臨床指標(biāo)。由于中國(guó)人群CKD 的疾病譜與西方國(guó)家存在差異，這些預(yù)測(cè)模型在中國(guó)人中的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性不夠理想。

余學(xué)清教授做學(xué)術(shù)報(bào)告

侯凡凡院士介紹，近期其團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的“中國(guó)腎活檢隊(duì)列”研究共納入5 291 例CKD 患者，其中90%為腎小球腎炎。采用年齡、 性別、eGFR、 蛋白尿四變量臨床指標(biāo)模型預(yù)測(cè)5年CKD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性為76%，將腎組織慢性化評(píng)分加上臨床指標(biāo)預(yù)測(cè)，5年CKD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)確性為83%，其預(yù)測(cè)能力在各種類型的慢性腎小球疾病中均得到證實(shí)，IgA 腎病和非IgA腎病相比無(wú)顯著差異。

侯凡凡院士說(shuō)，IgA 腎病是我國(guó)最常見(jiàn)的腎小球腎炎，10%～60%的患者會(huì)在10～20年間進(jìn)展至終末期腎病（ESRD），預(yù)測(cè)IgA腎病患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)仍是臨床實(shí)踐面臨的重要挑戰(zhàn)。我們團(tuán)隊(duì)近年來(lái)在946 例IgA 腎病患者的多中心隨訪隊(duì)列中，評(píng)價(jià)了在臨床指標(biāo)和腎活檢資料（MEST-C）的基礎(chǔ)上，聯(lián)合生物標(biāo)志物對(duì)IgA 腎病進(jìn)展的預(yù)測(cè)作用，將IgA 腎病進(jìn)展定義為eGFR 降低>40%、ESRD、 死亡的聯(lián)合終點(diǎn)。結(jié)果表明，采用腎活檢時(shí)臨床資料的模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性為77%，臨床模型加MEST-C 的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性為79%，臨床資料加MEST-C 和尿液MMP-7 （腎纖維化標(biāo)志物）的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性為85%，提示聯(lián)合生物標(biāo)志物、臨床和病理資料建立的模型具有更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)效能。

侯凡凡院士介紹，免疫抑制劑治療可能對(duì)部分IgA 腎病患者有效，但能否預(yù)測(cè)IgA 腎病對(duì)免疫抑制劑治療的反應(yīng)是臨床醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)。其團(tuán)隊(duì)近期的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入了621 例經(jīng)RAS阻斷劑治療3 個(gè)月后蛋白尿仍≥1 g/d 的IgA 腎病患者?？诜瞧べ|(zhì)激素和/或MMF 治療（中位數(shù)18個(gè)月），治療有反應(yīng)定義為12 個(gè)月內(nèi)完全緩解（尿蛋白＜0.15 g/d、eGFR 穩(wěn)定），部分緩解定義為尿蛋白降低＞50%且＜1 g/d、eGFR 穩(wěn)定。所有患者的腎活檢標(biāo)本用免疫組化法評(píng)價(jià)腎組織炎細(xì)胞浸潤(rùn)的類型和程度，及其與免疫抑制劑治療反應(yīng)之間的關(guān)系。結(jié)果表明，腎小球中M1 巨噬細(xì)胞（CD68）、M2巨噬細(xì)胞（CD206）、和T 淋巴細(xì)胞（CD3）的浸潤(rùn)程度與IgA 腎病對(duì)免疫抑制劑的反應(yīng)密切相關(guān)。以M2 巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)指數(shù)預(yù)測(cè)對(duì)免疫抑制劑治療反應(yīng)的準(zhǔn)確性為80%，若將M2細(xì)胞、CD68細(xì)胞浸潤(rùn)指數(shù)加上臨床和病理參數(shù)，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性可提高至87%。

來(lái)自上海市同濟(jì)醫(yī)院（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院）的余晨教授分享了 “單細(xì)胞測(cè)序探索膜性腎病轉(zhuǎn)歸”研究進(jìn)展。膜性腎病是腎病綜合征常見(jiàn)的病理類型之一，其發(fā)病機(jī)制為B 細(xì)胞活化產(chǎn)生自身抗體，與足細(xì)胞上的抗原相結(jié)合，激活補(bǔ)體，損傷足細(xì)胞。近年來(lái)，膜性腎病的診斷和治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但仍有一定比例的中高危膜性腎病患者對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)差，最終進(jìn)展為終末期腎病，其機(jī)制尚未明確。為了進(jìn)一步探討膜性腎病患者免疫抑制治療無(wú)效的機(jī)制，尋找可預(yù)測(cè)患者療效的生物學(xué)標(biāo)志，余晨教授團(tuán)隊(duì)選取了15 例中高危膜性腎病患者及12 例健康對(duì)照，根據(jù)治療效果將患者分為完全緩解組9 例和治療無(wú)效組6 例，收集患者新鮮晨尿進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，分析完全緩解組與治療無(wú)效組的尿液?jiǎn)渭?xì)胞測(cè)序圖譜差異。

余晨教授介紹，15 例膜性腎病患者及12 例健康成人尿液標(biāo)本共捕獲4 089 個(gè)細(xì)胞，經(jīng)過(guò)質(zhì)控過(guò)濾用于分析的細(xì)胞數(shù)量為3 299 個(gè)。從細(xì)胞數(shù)量分析，經(jīng)過(guò)聚類分析，健康對(duì)照組和完全緩解組的尿液細(xì)胞以單核巨噬細(xì)胞數(shù)量最多，分別占48.02%和68.96%，而治療無(wú)效組單核巨噬細(xì)胞僅占20.95%。從細(xì)胞來(lái)源分析，健康對(duì)照組和完全緩解組患者尿液中單核巨噬細(xì)胞主要表達(dá)FCN1 和S100A8，顯示其來(lái)源于骨髓和外周血，而治療無(wú)效組患者尿液?jiǎn)魏司奘杉?xì)胞主要表達(dá)RGS1 和HLA-DPA1，提示其由腎臟固有細(xì)胞分化而來(lái)。從細(xì)胞功能分析，健康成人單核巨噬細(xì)胞表達(dá)金屬硫蛋白家族，具有較強(qiáng)的自我保護(hù)功能，可雙向調(diào)節(jié)抗炎和促炎功能；完全緩解組單核巨噬細(xì)胞表達(dá)S100A8/S100A9，IL-1β等，顯示具有較強(qiáng)的促炎特性，可正向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、 分泌細(xì)胞因子，對(duì)固有免疫和細(xì)胞因子進(jìn)行應(yīng)答。治療無(wú)效組患者尿液?jiǎn)魏司奘杉?xì)胞表達(dá)TREM-2、C1Q 等，其促炎能力低于完全緩解組，其上調(diào)的基因與患者的尿蛋白水平升高和腎功能受損相關(guān)。上述研究表明，尿液?jiǎn)渭?xì)胞測(cè)序可以為膜性腎病患者免疫抑制治療反應(yīng)提供無(wú)創(chuàng)的預(yù)測(cè)方法，也將有助于深入探討膜性腎病患者對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)差的可能機(jī)制。

IgA 腎病遺傳學(xué)研究進(jìn)展

廣東省人民醫(yī)院、中山大學(xué)腎臟病研究所余學(xué)清教授介紹，IgA腎?。↖gAN）是臨床上最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，占腎活檢的40%～50%，其臨床病理表型、治療反應(yīng)及預(yù)后具有種族和地域的差異性，近年來(lái)，其團(tuán)隊(duì)基于中國(guó)漢族人群開(kāi)展了IgAN 系列遺傳發(fā)病機(jī)制研究。研究人員采用全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（GWAS）和基因填補(bǔ)等技術(shù)，找到了漢族IgAN 患者群體特有的多個(gè)遺傳易感位點(diǎn)，并證實(shí)相關(guān)基因與炎癥和先天性免疫密切相關(guān)，提示免疫和炎癥在IgAN 發(fā)病機(jī)制中起著重要作用；通過(guò)對(duì)多種族GWAS 數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta-GWAS 研究，發(fā)現(xiàn)了3 個(gè)新的易感位點(diǎn)，并證實(shí)漢族人群和歐洲高加索人群具有遺傳異質(zhì)性。在結(jié)構(gòu)變異研究方面，通過(guò)拷貝數(shù)變異（CNV）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)α-防御素基因低拷貝數(shù)與IgAN 易感性及腎功能受損密切相關(guān)，高加索人群中α-防御素的拷貝數(shù)高于漢族人群，并與患者血清IgA1 尤其是糖基化缺失IgA 呈顯著負(fù)相關(guān)，提示α-防御素可能是預(yù)測(cè)IgAN 預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物以及特異性干預(yù)靶點(diǎn)。

余學(xué)清教授介紹，研究人員應(yīng)用表觀基因組關(guān)聯(lián)研究（EWAS）發(fā)現(xiàn)，IgAN 患者B 細(xì)胞多個(gè)基因的甲基化參與了IgAN 的腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)CFB 基因?yàn)镮gAN 與IBD 的共同易感基因，且CFB 基因的遺傳變異可影響補(bǔ)體激活，進(jìn)而參與IgAN的發(fā)病，提示調(diào)控“腸-腎軸”有助于防治IgAN 發(fā)病和進(jìn)展?；凇澳c-腎軸”在IgAN 發(fā)病和進(jìn)展中的重要作用，研究人員還探討多個(gè)黏膜部位微生物與IgAN 的關(guān)系。通過(guò)微生物組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者口腔、咽、腸道、尿液中的微生物組成和功能均發(fā)生了變化，通過(guò)16 s 測(cè)序分析手段發(fā)現(xiàn)，IgAN 患者與健康受試者在多種菌的表達(dá)水平上存在豐度差異，IgAN 患者口腔和咽中有兩種細(xì)菌與血清Gd-IgA 的濃度呈正相關(guān)，這兩種細(xì)菌可能參與了IgAN 的發(fā)生發(fā)展。

為進(jìn)一步了解Gd-IgA 在IgAN 發(fā)病中的作用，通過(guò)聲光學(xué)活體動(dòng)態(tài)成像觀察到IgAN 患者Gd-IgA 在腎臟沉積的動(dòng)態(tài)過(guò)程，發(fā)現(xiàn)Gd-IgA 在裸鼠腎臟沉積更加強(qiáng)烈，提示Gd-IgA 有特殊的功能和結(jié)構(gòu)，Gd-IgA 的生成可能是遺傳、環(huán)境和免疫因素共同作用的結(jié)果。隨后開(kāi)展了致病性Gd-IgA含量檢測(cè)、類型分析、特征描述、受體識(shí)別條件篩選等研究，在此基礎(chǔ)上借助單顆粒冷凍電鏡技術(shù)解析了Gd-IgA 與TFR 結(jié)合復(fù)合體的高分辨三維結(jié)構(gòu)，揭示了Gd-IgA聚集與系膜細(xì)胞表面受體沉積過(guò)程，從而在分子水平闡釋IgAN 的病理學(xué)機(jī)制。

干細(xì)胞是治療腎病的前沿方法之一

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心馮哲教授介紹說(shuō)，急性腎損傷（AKI）的發(fā)病率和病死率近年來(lái)呈顯著上升趨勢(shì)，但仍缺乏有效的治療方法，隨著再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的逐漸深入，干細(xì)胞被認(rèn)為是治療AKI的前沿方法之一。

馮哲教授介紹，干細(xì)胞主要分為外源性干細(xì)胞和內(nèi)源性干細(xì)胞兩類，其中外源性干細(xì)胞主要包括成體干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。目前，成體干細(xì)胞中間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療AKI 的潛力已得到廣泛認(rèn)可，多種動(dòng)物模型研究均已證實(shí)MSCs 及其衍生物，在AKI 修復(fù)過(guò)程中主要通過(guò)旁分泌和免疫調(diào)節(jié)途徑發(fā)揮作用，能夠有效改善AKI 后腎臟結(jié)構(gòu)和功能。極少數(shù)研究數(shù)據(jù)雖然證實(shí)了MSCs 臨床應(yīng)用的安全性，但也暴露出的較多的問(wèn)題，包括MSCs 的低植入量以及體內(nèi)存活率等，因此迄今為止尚未形成一致結(jié)論。

馮哲教授認(rèn)為，目前對(duì)干細(xì)胞的深入研究主要體現(xiàn)在兩方面：一是探索更有效的干細(xì)胞預(yù)處理辦法，二是增強(qiáng)干細(xì)胞及外泌體的療效。雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明干細(xì)胞對(duì)AKI 具有良好的療效，但是干細(xì)胞的臨床應(yīng)用仍然存在很多問(wèn)題，未來(lái)的研究方向需要聚焦干細(xì)胞治療機(jī)制、 治療的最佳移植途徑、移植細(xì)胞類型、移植劑量、移植時(shí)間及安全性等，需要更多臨床試驗(yàn)證實(shí)干細(xì)胞治療AKI 的臨床療效與安全性。

來(lái)自大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的林洪麗教授介紹了“干細(xì)胞及外泌體靶向干預(yù)腎臟損傷”的研究進(jìn)展。腎間質(zhì)纖維化是CKD 不斷進(jìn)展的共同病理表現(xiàn)與最后通路，CKD 進(jìn)展至終末期有嚴(yán)重程度的纖維化并最終導(dǎo)致尿毒癥，目前尚無(wú)有效阻止手段。腎間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞增多是腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展的核心事件，肌成纖維細(xì)胞主要來(lái)源是周細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，抑制這些細(xì)胞活化將可能成為未來(lái)治療腎臟纖維化的新策略。TGF-β1、PDGF、VEGF、WNT 等多條致纖維化信號(hào)通路過(guò)度激活是細(xì)胞活化發(fā)生和維系的重要基礎(chǔ)，上述信號(hào)通路關(guān)鍵受體蛋白均被由α-1, 6 巖藻糖轉(zhuǎn)移酶（FUT8）特異性調(diào)控的核心巖藻糖基化（CF）所修飾。前期研究發(fā)現(xiàn)lgA 腎病患者的血清及腎活檢組織中CF 均升高，且與周細(xì)胞活化程度、腎間質(zhì)纖維化程度呈正相關(guān)，而體內(nèi)/外抑制CF 能減少周細(xì)胞活化、減輕腎間質(zhì)纖維化，首次證實(shí)了CF在周細(xì)胞活化—腎間質(zhì)纖維化過(guò)程中的重要作用。此后，在多種CKD 動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)FUT8 敲除小鼠腎損傷及間質(zhì)纖維化會(huì)顯著減輕，但基因修飾的方法并不利于臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。

林洪麗教授介紹，MSCs 是一種具有多向分化潛能的成纖維樣干細(xì)胞，是理想的臨床治療細(xì)胞，能有效修復(fù)腎臟損傷。目前多數(shù)研究認(rèn)為MSCs 主要通過(guò)旁分泌作用方式發(fā)揮促進(jìn)修復(fù)作用。其團(tuán)隊(duì)的前期研究亦發(fā)現(xiàn)，經(jīng)尾靜脈注射骨髓MSCs 主要在小鼠肺臟積聚，而未在損傷腹膜定植。干細(xì)胞外泌體由干細(xì)胞分泌，屬一種細(xì)胞外囊泡，能通過(guò)膜配體-細(xì)胞受體相互作用傳遞蛋白、microRNAs 等功能活性內(nèi)容物，研究人員采用骨髓MSCs 開(kāi)展了干預(yù)和作用機(jī)制研究。研究發(fā)現(xiàn)MSCs 外泌體特異性集聚于受損腎臟中，借助CD81/EGFR的配體-受體復(fù)合物傳遞miR-34c-5p 進(jìn)入周細(xì)胞、 成纖維細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，并通過(guò)下調(diào)受體蛋白的CF 而抑制TGFβ、PDGFRβ、EGFR、Icam1 多條信號(hào)通路活性，最終顯著減輕周細(xì)胞、 成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活化及腎間質(zhì)纖維化程度，從而揭示了MSCs 發(fā)揮療效的全程作用機(jī)制。從CF 對(duì)多信號(hào)通路的調(diào)控入手，團(tuán)隊(duì)利用成體干細(xì)胞-外泌體作為干預(yù)工具，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腎臟損傷的有效治療，研究成果為干預(yù)腎間質(zhì)纖維化提供了有力理論依據(jù)。

腸道微環(huán)境對(duì)腎病有調(diào)控作用

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院曾銳教授說(shuō)，近年來(lái)有關(guān)益生菌的爭(zhēng)論備受關(guān)注，腸道菌群成為科研圈的高熱度話題。既往研究發(fā)現(xiàn)，腸道在人體健康中占據(jù)樞紐地位，其通過(guò)腸道菌群參與宿主生理機(jī)能和疾病的調(diào)控。除了發(fā)揮消化吸收功能外，腸道還是重要的免疫和內(nèi)分泌器官及代謝場(chǎng)所，與多種腸外器官存在互作關(guān)系，腎臟疾病發(fā)病機(jī)制的研究不應(yīng)僅僅局限在關(guān)注腎臟本身，器官間的相互作用為我們研究腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展帶來(lái)了新的啟迪，“腸-腎軸”理論的提出為我們突破認(rèn)知局限，進(jìn)行交叉研究奠定了基礎(chǔ)。

曾銳教授介紹，近年來(lái)，其團(tuán)隊(duì)著力于研究腸道微環(huán)境對(duì)腎臟疾病的調(diào)控機(jī)制，開(kāi)發(fā)了基于腸道菌群調(diào)節(jié)的腎臟病防治策略。通過(guò)多模型動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)了口服干酪乳桿菌張（L. casei Zhang）可減輕腎損傷并延緩腎纖維化進(jìn)展，通過(guò)一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)證明了L.casei Zhang 對(duì)3～5期慢性腎臟病患者腎功能的改善作用。L. casei Zhang 是從內(nèi)蒙古發(fā)酵酸馬奶樣品中篩選出的一株益生菌，耐酸、耐膽汁，能在人類胃腸道穩(wěn)定定植，具備調(diào)節(jié)腸道菌群、維護(hù)免疫穩(wěn)態(tài)、抗炎、抗氧化等優(yōu)點(diǎn)。研究人員借助多組學(xué)技術(shù)對(duì)腎損傷狀態(tài)下的腸道代謝產(chǎn)物-免疫網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了深入的分析，通過(guò)代謝組學(xué)技術(shù)篩選出與腸道菌群相關(guān)的短鏈脂肪酸（SCFAs）和煙酰胺通路，發(fā)現(xiàn)與普通乳桿菌（嗜酸乳桿菌）相比，L. casei Zhang 通過(guò)提高腸道菌α、β 多樣性和擬桿菌門(mén)的豐度，進(jìn)而提升體內(nèi)SCFAs。這些有益的SCFAs 通過(guò)SCFA 受體直接作用于腎臟巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，上調(diào)巨噬細(xì)胞的修復(fù)基因表達(dá)，促進(jìn)抗炎修復(fù)性巨噬細(xì)胞的激活，同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞向促炎促纖維化表型轉(zhuǎn)化。因而，在急性期抑制炎癥反應(yīng)，L. casei Zhang 減輕腎小管上皮及內(nèi)皮損傷，延緩急性腎損傷向慢性腎臟病進(jìn)展；在慢性期則抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，改善微血管稀疏，促進(jìn)炎癥回縮和小管修復(fù)，最終全程性地改善腎臟的損傷和修復(fù)。

糖尿病腎病存在維生素D 代謝紊亂

中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院張浩教授說(shuō)，糖尿病腎病是一種嚴(yán)重的糖尿病微血管并發(fā)癥，約50%的2型糖尿病和30%的1 型糖尿病患者會(huì)進(jìn)展為CKD。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展及人民生活方式的改善，我國(guó)糖尿病患者數(shù)領(lǐng)跑全球，糖尿病患者群體總體腎臟病患病率高達(dá)21.8%，已成為ESRD 發(fā)生的主要原因。糖尿病腎病的常見(jiàn)病理生理機(jī)制主要包括：遺傳和表觀遺傳、腎血流動(dòng)力學(xué)異常、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激、缺血和炎癥、足細(xì)胞損傷和自噬障礙等。

張浩教授介紹，其團(tuán)隊(duì)早在2012年就發(fā)現(xiàn)VDR 基因BsmI 位點(diǎn)B 等位基因是中國(guó)漢族人群2型糖尿病患者大量白蛋白尿及早發(fā)腎病的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病腎病患者存在維生素D 受體（VDR）表達(dá)缺陷，臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示這一現(xiàn)象可能與2 型糖尿病炎癥狀態(tài)下上調(diào)的miR-346 抑制了VDR 表達(dá)有關(guān)。細(xì)胞自噬障礙也是糖尿病進(jìn)展的重要機(jī)制，VD/VDR 可通過(guò)正向調(diào)控下游靶基因自噬蛋白Atg16l1，上調(diào)線粒體自噬關(guān)鍵蛋白PINK1 等誘導(dǎo)細(xì)胞自噬障礙。張浩教授表示，上述研究表明糖尿病腎病存在VD/VDR 缺陷，常規(guī)劑量VD 干預(yù)不足以激活VDR 表達(dá)，持續(xù)大劑量活性VD干預(yù)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能夠上調(diào)VDR表達(dá)并在多個(gè)機(jī)制上發(fā)揮糖尿病腎病的保護(hù)作用，但臨床上持續(xù)大劑量VD 干預(yù)可能帶來(lái)高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)，且VD/VDR 持續(xù)激活可能增加不可控的基因表達(dá)，如何修復(fù)下調(diào)的VDR 及在VD/VDR 下游尋找延緩糖尿病腎病進(jìn)展的靶點(diǎn)是未來(lái)的研究方向。

補(bǔ)體異?；罨瘏⑴c腎病發(fā)生發(fā)展

北京大學(xué)第一醫(yī)院、北京大學(xué)腎臟病研究所趙明輝教授介紹說(shuō)，補(bǔ)體由30 多個(gè)成分組成，是天然免疫的重要組成部分。補(bǔ)體系統(tǒng)一方面抵御致病微生物的感染、清除免疫復(fù)合物和凋亡的組織和細(xì)胞，同時(shí)也可以因?yàn)檫^(guò)度活化導(dǎo)致自身的炎癥反應(yīng)。補(bǔ)體活化有3 條途徑，分別為經(jīng)典途徑、甘露糖凝集素途徑和旁路途徑。補(bǔ)體的調(diào)節(jié)蛋白則可以在細(xì)胞表面和/或循環(huán)中調(diào)節(jié)補(bǔ)體活化的程度，從而達(dá)到內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，補(bǔ)體活化異常則可能引起器官和組織的炎癥反應(yīng)。

趙明輝教授介紹，補(bǔ)體活化發(fā)生的部位決定了疾病表型和臨床特點(diǎn)。一、循環(huán)中補(bǔ)體過(guò)度活化可以導(dǎo)致低補(bǔ)體血癥，部分補(bǔ)體活化的產(chǎn)物沉積于腎臟引起C3 腎小球病如C3 腎炎（C3GN），而裂解的補(bǔ)體活化產(chǎn)物如C5a 和C3a 既可以趨化中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，在腎臟也可以通過(guò)其相應(yīng)的受體引起腎臟固有細(xì)胞的活化。二、血管內(nèi)皮細(xì)胞上補(bǔ)體過(guò)度活化則不一定存在持續(xù)的低補(bǔ)體血癥，卻可以表現(xiàn)為以血管內(nèi)皮損傷為主的血栓性微血管?。═MA）如不典型溶血尿毒綜合征（aHUS）。補(bǔ)體異?；罨牟∩砘A(chǔ)在于C3 轉(zhuǎn)換酶的活性不能及時(shí)被滅活，從而造成補(bǔ)體持續(xù)活化，其分子基礎(chǔ)既可以是形成C3 轉(zhuǎn)換酶所涉及的成分（如C3、B 因子、P 因子、D 因子）、 也可以是眾多補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白（如H 因子、MCP、DAF、I 因子）的基因變異或者獲得性自身免疫，也可二者均有。補(bǔ)體相關(guān)疾病多數(shù)是在已有易感基因的基礎(chǔ)上，由感染和妊娠等因素誘發(fā)。

趙明輝教授說(shuō)，補(bǔ)體異?；罨瘏⑴c了眾多腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展，依據(jù)發(fā)病機(jī)制可以分為以下3 種類型：一是補(bǔ)體是主要和直接的致病因素，包括aHUS、C3GN 和部分膜增生性腎小球腎炎（MPGN）；二是補(bǔ)體作為主要致病因素但是間接致病，包括具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白?。∕GRS）、ANCA相關(guān)小血管炎和急性鏈球菌感染后腎小球腎炎；三是補(bǔ)體作為放大炎癥的因素參與腎小球疾病的發(fā)生和發(fā)展，包括狼瘡腎炎、IgA 腎病、膜性腎病、FSGS 和糖尿病腎病等。在補(bǔ)體直接致病的腎小球疾病中，多數(shù)患者存在補(bǔ)體成分的基因變異或者自身抗體。對(duì)于懷疑aHUS/C3GN 的患者，目前國(guó)際上推薦常規(guī)檢測(cè)血清C3、C4、CH50（總補(bǔ)體）水平和血/尿免疫固定電泳；有條件的還需要檢測(cè)C3 腎炎因子、 抗H 因子和B 因子的自身抗體，以及可溶性C5b-9（MAC）、H 因子、B 因子和C5 的水平。趙明輝教授認(rèn)為，雖然3 條補(bǔ)體活化途徑均與腎臟病相關(guān)，但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體旁路途徑在補(bǔ)體活化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮著更為重要的作用，參與了諸多補(bǔ)體相關(guān)腎臟病的發(fā)病機(jī)制。近年來(lái)補(bǔ)體活化在多種腎臟疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮的作用得到重視，目前已經(jīng)上市和正在進(jìn)行臨床研究的補(bǔ)體抑制劑眾多，涵蓋了補(bǔ)體活化級(jí)聯(lián)反應(yīng)中多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，抑制補(bǔ)體可能為多種慢性腎病的治療提供了一種新的手段。（封面圖為北京大學(xué)第一醫(yī)院、北京大學(xué)腎臟病研究所趙明輝教授）