葡萄糖酸鈣聯(lián)合新斯的明對肥胖患者胃減容術(shù)后肌松恢復(fù)的影響

張 瀅,王超昌,蒿夢瀟,邢 瑞,茆 燁,顏 明

0 引言

近年來肥胖人口日益增多，肥胖患者因其脂肪組織比例增加、血容量增加、肝腎功能異常等變化，影響了肌松藥的藥效動力學(xué)及藥代動力學(xué)，肌松殘余(Residual neuromuscular blockade,RNMB)發(fā)生率非常高[1-2]。RNMB可能會導(dǎo)致低氧血癥、高碳酸血癥、術(shù)后躁動、蘇醒延遲及術(shù)后肺部并發(fā)癥(Postoperative pulmonary complications,PPCs)發(fā)生率增加、恢復(fù)室(Post-anesthesia care unit,PACU)及住院時間延長等[3-4]。加之肥胖人群本身常合并困難氣道或睡眠呼吸暫停綜合征等，更增加了其PPCs的風(fēng)險[5-6]，肥胖患者RNMB問題成為麻醉醫(yī)生關(guān)注的焦點。目前,臨床上羅庫溴銨的特異性拮抗劑舒更葡糖雖能顯著縮短肌松恢復(fù)時間，但因其價格昂貴及潛在的嚴重過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性和使用限制[7]，尚未在臨床大規(guī)模使用，僅用于困難氣道肌松逆轉(zhuǎn)等急危重情況。因此，尋找價格低廉、安全且有效的替代方法尤為必要。鈣離子在神經(jīng)肌肉接頭對信號傳導(dǎo)起著關(guān)鍵作用，血清離子鈣濃度的增加可降低神經(jīng)肌肉接頭對非去極化肌松藥的敏感性，從而導(dǎo)致神經(jīng)肌肉阻滯深度的降低[8]。采用鈣劑作為新斯的明增效劑，進行臨床術(shù)后肌松拮抗為新興研究熱點，且在肥胖人群中研究尚為空白。本研究擬評估肥胖患者胃減容術(shù)后采用葡萄糖酸鈣聯(lián)合新斯的明進行肌松拮抗的安全性及有效性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年11月至2021年10月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院擇期行胃減容手術(shù)的肥胖患者80例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和試驗組，每組40例。納入標準：①BMI≥30 kg/m2；②患者年齡18～60歲；③ASA分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標準：①困難氣道；②既往哮喘、慢性阻塞性肺疾病、術(shù)前3個月內(nèi)急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征病史；③術(shù)前肝、腎功能異常；④有神經(jīng)肌肉疾病的患者，正在服用會影響神經(jīng)肌肉阻滯藥物作用時間和強度的藥物；⑤術(shù)前鈉、鉀、鎂、鈣電解質(zhì)紊亂者；⑥對于所使用的藥物過敏；⑦惡性高熱病史；⑧存在新斯的明、阿托品及鈣劑使用禁忌證的患者；⑨參與其他相關(guān)臨床試驗或拒絕參與試驗者；⑩手術(shù)時間<1 h或>4 h。本研究通過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(受理號：XYFY2021-KL066-02)，并在中國臨床試驗中心注冊(注冊號：ChiCTR21000 48858)，所有患者均簽署術(shù)前知情同意書。

1.2 麻醉方法 兩組患者入手術(shù)室后連接監(jiān)護儀，常規(guī)監(jiān)測血氧飽和度(SpO2)、心電圖(ECG)、心率(HR)、血壓(BP)、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)。麻醉誘導(dǎo)：開放靜脈通路，所有藥物劑量均按去脂體重(Lean body weight,LBW)計算，LBW計算公式[9]：LBW男=(9 270×體重)/(6 680+216×BMI)；LBW女=(9 270×體重)/(8 780+244×BMI)，泵注右美托咪定0.5 μg/kg，橈動脈穿刺置管監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓，監(jiān)測麻醉深度(BIS)及體溫。靜注咪達唑侖0.05 mg/kg，待患者睫毛反射消失后，將受測手臂外展固定于托手板上，拇指與食指安裝位移傳感器，采用Ohmeda GE E-NMT-00壓電法監(jiān)測拇內(nèi)收肌的TOF變化，頻率為2 Hz，波寬0.2 ms，電流強度60 mA，每個成串刺激間隔20 s?；€穩(wěn)定后靜注依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg，羅庫溴銨0.9 mg/kg，當TOF計數(shù)為0時，行氣管插管并行機械通氣，呼吸參數(shù)設(shè)為潮氣量6～8 ml/kg、吸入氧濃度80%，氧流量2 L/min、PEEP為5～8 cmH2O、調(diào)整呼吸頻率使PETCO2維持在35～45 mmHg。麻醉維持：術(shù)中采用丙泊酚4～10 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.3 μg/(kg·min)持續(xù)泵注，使BIS值維持在40～60。根據(jù)血壓及心率變化使用血管活性藥物，維持HR及MAP的波動幅度不超過基礎(chǔ)值的20%。采用醫(yī)用暖風(fēng)機及加溫毯等保溫措施，使患者鼻咽溫度≥ 36.0 ℃。模擬閉環(huán)靶控輸注方式，待TOF計數(shù)為1后開啟微量注射泵，持續(xù)輸注羅庫溴銨10 μg/(kg·min)，使TOF計數(shù)維持在1～2，具體調(diào)控方式參考文獻[10]。停藥及拔管：沖洗腹腔時，停止羅庫溴銨泵注，當TOF計數(shù)≥3時，靜注新斯的明40 μg/kg及阿托品20 μg/kg；試驗組予葡萄糖酸鈣注射液20 mg/kg，稀釋至20 ml，以5 ml/min的速率泵注；對照組予等容積0.9%氯化鈉注射液等速泵注。手術(shù)結(jié)束后停用瑞芬太尼,TOFr≥0.7后停用丙泊酚，待達拔管標準后拔除氣管導(dǎo)管。待TOFr≥0.9送入PACU，予以面罩吸氧2 L/min。當Aldrete評分≥9分時送回病房。

1.3 觀察指標 主要指標：記錄兩組患者肌松恢復(fù)時間，定義為給完肌松拮抗劑到TOFr(T4/T1)≥0.9的時間。次要指標：記錄兩組患者給肌松拮抗劑后5 min、10 min、20 min的RNMB發(fā)生率。記錄兩組患者拔管時的躁動鎮(zhèn)靜(Ricker Sedation Agitation Scale,SAS)評分、PACU中躁動、低氧血癥、惡心嘔吐發(fā)生率、PACU停留時間、首次下床活動時間、術(shù)后住院時間、PPCs發(fā)生情況。安全指標：記錄兩組患者給予拮抗劑前10 min(T1)、給予拮抗后10 min(T2)以及術(shù)后第2天(T3)血壓、心率、血鈣濃度以及葡萄糖酸鈣相關(guān)注射不良反應(yīng)(全身發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸悶、頭暈、注射部位疼痛、心律失常等)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者ASA分級、性別組成、年齡、身高、體重、BMI、LBW、吸煙史、合并癥情況、術(shù)前血壓、心率、血鈣濃度、拮抗時體溫、手術(shù)時長、麻醉時間、羅庫溴銨總用量等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組患者術(shù)后肌松恢復(fù)情況比較 試驗組肌松恢復(fù)時間相比對照組明顯縮短(P<0.05)；拮抗后20 min，試驗組的RNMB發(fā)生率相比對照組明顯降低(P<0.05)；兩組患者拮抗后5 min、10 min的RNMB發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 兩組患者拔管時SAS評分及一般恢復(fù)時間比較 試驗組拔管時SAS評分優(yōu)于對照組(P<0.05)；試驗組患者PACU停留時間相比對照組縮短(P<0.05)；兩組患者首次下床時間、術(shù)后住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)及PPCs發(fā)生率比較 兩組患者術(shù)后躁動、低氧血癥、惡心嘔吐以及PPCs發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表1 兩組患者術(shù)前、術(shù)中一般資料比較

表2 兩組患者術(shù)后肌松恢復(fù)情況比較

2.5 安全性評價 兩組患者T1、T3時的血鈣濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，T2時對照組患者血鈣濃度為(1.17±0.05) mmol/L，試驗組患者由于靜泵葡萄糖酸鈣后血鈣濃度明顯增高，為(1.26±0.07) mmol/L，兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但試驗組血鈣濃度在正常范圍內(nèi)，且試驗組沒有發(fā)生全身發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸悶、頭暈、注射部位疼痛、心律失常等葡萄糖酸鈣注射不良反應(yīng)。各個時間點組間患者血流動力學(xué)指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不同時刻血鈣濃度及血流動力學(xué)變化(n=40)

3 討論

RNMB是指手術(shù)結(jié)束后患者在麻醉蘇醒期由于肌松藥或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)殘余導(dǎo)致肌力未完全恢復(fù)，而引起一系列不良反應(yīng),可表現(xiàn)為全身乏力、呼吸肌無力、咳嗽無力、咽部肌肉失調(diào)等，導(dǎo)致術(shù)后躁動、低氧血癥、反流誤吸、PPCs發(fā)生率增加及住院時間延長等[4,11]。肥胖患者脂肪組織占多數(shù)，麻醉給藥后大部分血液流向血供更豐富的非脂肪組織，羅庫溴銨為水溶性藥物，易在體內(nèi)造成蓄積，肌松作用時間延長，導(dǎo)致RNMB頻頻發(fā)生[12]。有研究表明，正常體重患者拮抗后10 min的RNMB發(fā)生率為15.38%[7]。本研究中采用相似的麻醉給藥方案，相同的拮抗藥劑量及拮抗時機進行拮抗，10 min后肥胖患者RNMB發(fā)生率高達87.5%，可見肥胖患者的RNMB問題值得關(guān)注。

臨床中影響肥胖患者肌松恢復(fù)的因素可能還有手術(shù)時長、吸入麻醉藥、給藥方式、體溫、電解質(zhì)、氣腹和拮抗時機等[13]，故本研究中限定了手術(shù)時長為1～4 h，術(shù)中采用全憑靜脈麻醉方案，模擬閉環(huán)靶控輸注，術(shù)中嚴格控制患者體溫，間斷監(jiān)測血氣分析，調(diào)整呼吸參數(shù)，避免內(nèi)環(huán)境紊亂，減少個體因素的影響，并按照臨床推薦拮抗時機于TOFr≥3時進行拮抗[14]。

鈣含量的變化對神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能的影響是多方面的：促使突觸前膜釋放乙酰膽堿，使接頭部乙酰膽堿濃度增高；穩(wěn)定突觸后膜，減弱其對乙酰膽堿的敏感性；在肌原纖維水平參與橫紋肌興奮-收縮偶聯(lián),調(diào)節(jié)肌纖維舒張周期等[15]。有研究顯示，在繼發(fā)于甲亢的血清鈣水平升高的患者中，阿曲庫銨作用時間縮短[16]；也有研究顯示，維拉帕米和氨氯地平減慢了健康受試者的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能[17]。這些研究表明，鈣不僅可抵抗肌松藥引起的神經(jīng)肌肉阻滯，也可增強非去極化的神經(jīng)肌肉功能恢復(fù)。臨床中葡萄糖酸鈣常用于低鈣血癥，但其對肌松恢復(fù)的影響未被充分研究。本研究中，采用葡萄糖酸鈣聯(lián)合新斯的明進行術(shù)后肌松拮抗，發(fā)現(xiàn)試驗組肌松恢復(fù)時間相對縮短了25%，與既往研究基本一致[10]。本研究中，葡萄糖酸鈣聯(lián)合新斯的明只降低了肥胖患者拮抗后20 min的RNMB發(fā)生率，而Choi等[7]的研究顯示，其降低了正常人群拮抗后5 min的RNMB發(fā)生率，對10 min、20 min的RNMB發(fā)生率無顯著影響，推測可能是因為肥胖患者的肌松蓄積效應(yīng)而導(dǎo)致其肌松恢復(fù)較正常人群緩慢。綜上所述，葡萄糖酸鈣可作為新斯的明的增效劑，加速肥胖患者胃減容術(shù)后肌松恢復(fù)，降低RNMB發(fā)生率。

本研究中，對照組患者拔管時的SAS評分有所改善，這可能是因為對照組患者全身乏力的程度有所改善，患者拔管更加配合。試驗組患者PACU停留時間縮短，而兩組患者術(shù)后首次下床時間、出院時間無明顯差異，推測鈣劑可能僅能夠促進肥胖患者的早期肌松恢復(fù)，對遠期肌松恢復(fù)影響不大，這與Choi等[7]的研究結(jié)果一致，這可能也是羅庫溴銨的半衰期導(dǎo)致的。試驗組患者PACU中躁動、低氧血癥、惡心嘔吐及PPCs例數(shù)較少，但是兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與Ju等[18]的研究結(jié)果一致，這可能是因為本研究樣本量是依據(jù)肌松恢復(fù)時間計算的，尚需開展大樣本研究來比較兩組臨床結(jié)局之間是否有差異。

既往研究表明，20 mg/kg的葡萄糖酸鈣對婦科腔鏡手術(shù)患者術(shù)后肌松恢復(fù)有益[10]，本研究中延用此劑量。肥胖患者靜泵20 mg/kg的葡萄糖酸鈣，患者血鈣濃度輕微增加，但均未發(fā)生顯著高鈣血癥，且沒有出現(xiàn)相關(guān)葡萄糖酸鈣注射不良反應(yīng)，術(shù)后第2天兩組患者血鈣濃度水平相當，表明靜泵20 mg/kg的葡萄糖酸鈣對肥胖患者比較安全。Shapira等[19]的研究表明，靜注氯化鈣時，早期可觀察到心率、血壓升高，這可能是由于心肌細胞膜中鈣離子的快速交換與乙酰膽堿酯酶和離子鈣產(chǎn)生協(xié)同作用所致[20]。本研究中，拮抗后兩組均一過性地出現(xiàn)血壓升高，而心率減慢，這可能是本研究中新斯的明劑量較大導(dǎo)致，但患者血壓、心率變化均在20%安全范圍內(nèi)，表明葡萄糖酸鈣20 mg/kg聯(lián)合新斯的明40 μg/kg對其血流動力學(xué)影響比較平穩(wěn)。

綜上所述，葡萄糖酸鈣聯(lián)合新斯的明可安全用于肥胖患者胃減容術(shù)后肌松拮抗，能夠更快地逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨的肌松作用，縮短肥胖患者早期肌松恢復(fù)時間，降低RNMB發(fā)生率，改善患者拔管時SAS評分、縮短PACU停留時間，促進患者術(shù)后恢復(fù)，具有臨床實用性。