消積止咳口服液聯(lián)合阿奇霉素對重癥肺炎支原體肺炎患者的影響

王成華

（河南省駐馬店市新蔡縣人民醫(yī)院 新蔡 463599）

肺炎支原體肺炎（MPP）是指由肺炎支原體（MP）引起的急性呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病率占全部社區(qū)獲得性肺炎的40%左右[1]。MPP臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、刺激性咳嗽、咽痛等，進(jìn)展為重癥MPP（SMPP）后可伴有多臟器、多系統(tǒng)受損，若治療不及時，可發(fā)展為閉塞性毛細(xì)支氣管炎、肺不張、壞死性肺炎，甚至并發(fā)心肌炎、噬血細(xì)胞綜合征等病癥，嚴(yán)重影響患兒預(yù)后[2]。阿奇霉素屬于二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，雖抑制MP效果好，但單獨長時間、大劑量使用易產(chǎn)生耐藥性，且消除咳嗽等癥狀的效果不明顯[3～4]。中醫(yī)學(xué)歸于“喘嗽、咳嗽”等范疇，認(rèn)為肺為嬌臟，位居上焦，小兒肺虛、脾胃瘀滯、外邪入侵致肺失宣降而罹患咳嗽，故治療應(yīng)以潤肺止咳、消食化積為主[5]。小兒消積止咳口服液為國家基本藥物，作用溫和，且具有理脾和胃、消積化滯、順氣通腑、疏風(fēng)散邪等功效[6～7]。本研究分析小兒消積止咳口服液聯(lián)合阿奇霉素對SMPP患兒炎癥介質(zhì)、預(yù)后的影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年2月至2021年2月就診的80例SMPP患兒的臨床資料，按治療方案不同分為對照組與研究組。對照組40例，男23例，女17例；年齡2～12歲，平均（6.32±1.28）歲；病程3～13 d，平均（5.32±1.18）d；小兒危重病例評分法（PCIS）評分70～80分，平均（76.95±2.42）分。研究組40例，男22例，女18例；年齡1～11歲，平均（6.54±1.33）歲；病程2～15 d，平均（5.29±1.33）d；PCIS評分72～80分，平均（77.21±2.18）分。兩組一般資料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)。符合《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識》[8]MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合以下任意一條即為SMPP：低氧血癥；伴或不伴有呼吸困難或紫紺，伴有明顯氣促或心動過速；一般情況差，有脫水征或拒食，有意識障礙；超高熱，且持續(xù)時間＞5 d；胸片或胸部CT顯示一側(cè)2/3肺浸潤、胸腔積液、多葉肺浸潤、肺不張、氣胸、肺膿腫、肺壞死；接受正規(guī)大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療＞7 d，但肺部影像、臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)甚至進(jìn)展，成為難治性MPP；伴有急性腎衰竭、急性心力衰竭、嚴(yán)重皮膚黏膜損傷、溶血性貧血、急性胰腺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等肺外并發(fā)癥。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)。年齡1～12歲；病程早期無其他病原感染證據(jù)；病程＜3周；臨床資料完整。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)。近期接受抗凝藥物、抗血小板藥物、抑制劑、糖皮質(zhì)激素與免疫調(diào)節(jié)劑治療；合并先天性凝血因子異常、結(jié)締組織疾病、肝病等；既往患有慢性肺部疾病、反復(fù)呼吸道感染、支氣管哮喘、肺結(jié)核等其他肺部疾??；伴有川崎病、外周血管性疾病、彌散性血管內(nèi)凝血；存在自身免疫性疾病、先天性免疫功能異常、惡性腫瘤；對本研究用藥過敏。

1.3 治療方法 入院后均接受化痰、退熱、霧化吸入、吸氧、護(hù)肝等常規(guī)治療。對照組接受阿奇霉素治療。注射用阿奇霉素（國藥準(zhǔn)字H20065482）10 mg/（kg·d）+5%葡萄糖注射液250 ml，靜脈滴注，1次/d，連用5 d。中間停藥4 d后服用阿奇霉素腸溶片（國藥準(zhǔn)字H20090060），10 mg/（kg·d），用藥3 d，間隔4 d為一個療程，共治療2個療程。研究組接受阿奇霉素+消積止咳口服液治療。阿奇霉素用法、用量與對照組一致。小兒消積止咳口服液（國藥準(zhǔn)字Z10970022）口服，1～2歲10 ml/次，3～4歲15 ml/次，＞5歲20 ml/次，3次/d，1周為一個療程，共治療2個療程。

1.4 觀察指標(biāo)（1）臨床療效。參考《實用兒科診療規(guī)范》[9]中療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療2周內(nèi)肺部啰音消失，體溫恢復(fù)正常，CT顯示肺實變基本吸收，胸部X線顯示肺部陰影基本消失為顯效；治療2周內(nèi)肺部啰音降低，體溫恢復(fù)正常，CT顯示肺實變吸收面積＞30%，胸部X線顯示肺部陰影部分吸收為有效；治療2周內(nèi)未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，或病情加重為無效。顯效+有效=總有效。（2）癥狀消退與住院時間。記錄兩組咳嗽緩解時間、退熱時間、肺部陰影消失時間、肺部啰音消失時間、住院時間。（3）血清實驗室指標(biāo)。于患兒治療前、治療2周后采集3 ml清晨空腹肘靜脈血，室溫靜置10 min，離心10 min（離心半徑6 cm，離心率1 500 r/min）后取上層血清，置于-80℃超低溫冰箱中保存待測。通過放射免疫法測定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，酶聯(lián)免疫吸附法測定白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-4（IL-4）、干擾素-γ（IFN-γ）、半胱氨酰白三烯（CysLTs）、單核細(xì)胞趨化蛋白-4（MCP-4）水平。（4）不良反應(yīng)。包括胃腸道不適、皮膚過敏、頭痛等。（5）預(yù)后情況。出院后通過電話、門診復(fù)診等方式隨訪6個月，統(tǒng)計患兒是否出現(xiàn)死亡、后遺閉塞性毛細(xì)支氣管炎、肺不張等不良預(yù)后情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比 研究組總有效率（97.50%）高于對照組（82.50%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組癥狀消退與住院時間對比 研究組咳嗽緩解時間、退熱時間、肺部陰影消失時間、肺部啰音消失時間、住院時間均短于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組癥狀消退與住院時間對比（d，±s）

表2 兩組癥狀消退與住院時間對比（d，±s）

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2.3 兩組血清促炎因子水平對比 兩組治療后血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平均較治療前降低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清促炎因子水平對比（±s）

表3 兩組血清促炎因子水平對比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

2.4 兩組血清抗炎因子與趨化因子水平對比 兩組治療后血清IFN-γ、IL-4、CysLTs、MCP-4水平均較治療前降低，且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血清抗炎因子與趨化因子水平對比（±s）

表4 兩組血清抗炎因子與趨化因子水平對比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%，與對照組的7.50%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[例（%）]

2.6 兩組預(yù)后情況對比 兩組患兒均未出現(xiàn)死亡，且隨訪6個月內(nèi)未出現(xiàn)后遺閉塞性毛細(xì)支氣管炎、肺不張病例。

3 討論

目前，MPP的具體發(fā)病機制尚未完全闡明，多認(rèn)為與MP直接侵入、呼吸道上皮細(xì)胞吸附、免疫炎性反應(yīng)、機體高凝狀態(tài)等有關(guān)[10]。SMPP發(fā)病急、病情嚴(yán)重，易增加急性腎衰竭、急性心力衰竭等肺外并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，甚至危及患兒生命。因此，如何高效、安全治療SMPP是改善患兒預(yù)后的關(guān)鍵。作為二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，阿奇霉素可通過與細(xì)菌細(xì)胞中的核糖體結(jié)合，抑制依賴于RNA的蛋白質(zhì)合成，阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程，從而發(fā)揮抗菌、抑制MP感染的作用，但長期使用易產(chǎn)生耐藥性。

中醫(yī)學(xué)將MPP歸屬于“喘嗽、咳嗽”等范疇，認(rèn)為肺主氣，主呼吸，肺氣上升為逆，下降則為順。而小兒臟腑嬌嫩、腠理不密、肺衛(wèi)不固，宿食積滯、外邪侵襲，釀生痰濁，可致使肺氣失于宣降，脾胃氣機失調(diào)，化為郁熱阻于肺絡(luò)，發(fā)為本病。故治療應(yīng)以宣降肺氣、潤肺止咳、消食化積為主。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組治療總有效率高于對照組，各臨床癥狀緩解時間與住院時間均短于對照組，與周璇等[11]的研究結(jié)果相似，進(jìn)一步表明消積止咳口服液聯(lián)合阿奇霉素治療SMPP療效明顯，可縮短癥狀緩解時間，加快病情康復(fù)。分析原因，小兒消積止咳口服液主要成分包括山楂、萊菔子、枇杷葉、枳實、檳榔、瓜蔞、桔梗、葶藶子、連翹、蟬蛻，其中枇杷葉可清熱化痰、降氣止咳；桔?？伸钐道省㈤_宣肺氣，二者一宣一降，共為君藥。山楂、萊菔子、連翹同為臣藥，山楂可消食導(dǎo)滯；萊菔子可利肺氣寬胸膈、消食開胃、消痰飲而定喘咳；連翹可消腫散結(jié)、清熱解毒、疏散風(fēng)熱。其余俱為佐藥，枳實、檳榔可化痰散結(jié)、消積導(dǎo)滯；瓜蔞可潤腸瀉熱、寬胸散結(jié)、清肺化痰；葶藶子可降氣止咳；蟬蛻可宣肺利咽；桔梗兼作使藥，尚能載諸藥上浮，達(dá)于上焦病所[12]。諸藥配伍得當(dāng)，臟腑兼調(diào)，共奏消積導(dǎo)滯、和胃理脾、化痰止咳、順氣通腑等功效。

MP所激發(fā)的免疫炎性反應(yīng)是SMPP發(fā)病的一個重要機制。正常情況下，Th1/Th2/Th17細(xì)胞分泌的促炎因子、抗炎因子相互制約、保持動態(tài)平衡，是維持機體正常免疫狀況、免疫自穩(wěn)、抗病的關(guān)鍵因素。而MP侵襲機體后，以內(nèi)源性介質(zhì)TNF-α、IL-1β、IL-6等為代表的促炎因子被過度激活、釋放，誘發(fā)激發(fā)性肺部損傷與炎癥級聯(lián)反應(yīng)；具有抗炎效應(yīng)的IFN-γ、IL-4因促炎因子表達(dá)上升而呈應(yīng)激性變化，導(dǎo)致機體促炎細(xì)胞因子/抗炎細(xì)胞因子處于失衡狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子異常表達(dá)與MPP的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[13～14]。CysLTs、MCP-4均為常見的趨化因子，前者可阻礙氣道內(nèi)纖毛運動、增加黏液分泌，后者可促發(fā)Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎性損傷。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組治療后血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ、IL-4、CysLTs、MCP-4水平均比對照組低，表明消積止咳口服液聯(lián)合阿奇霉素有助于調(diào)節(jié)SMPP患兒血清促炎/抗炎因子水平，改善促炎/抗炎因子失衡，抑制炎癥反應(yīng)，從而維持機體正常免疫狀態(tài)?，F(xiàn)代藥理研究表明，小兒消積止咳可通過抑制NF-κB信號傳導(dǎo)通路，下調(diào)炎癥介質(zhì)釋放，進(jìn)而降低肺部炎癥反應(yīng)；同時，小兒消積止咳可通過調(diào)控相關(guān)蛋白質(zhì)合成與調(diào)節(jié)刺激反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮消積作用[15～16]。此外，本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯差異，且所有患兒隨訪期間均未出現(xiàn)死亡、后遺閉塞性毛細(xì)支氣管炎、肺不張病例，表明消積止咳口服液聯(lián)合阿奇霉素的用藥安全性較高，有利于改善患兒預(yù)后。

綜上所述，消積止咳口服液聯(lián)合阿奇霉素治療SMPP療效明顯，可縮短癥狀緩解時間，調(diào)節(jié)血清促炎因子、抗炎因子表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)，且并不會明顯增加不良反應(yīng)。