奧馬珠單抗優(yōu)化沖擊脫敏治療方案的療效及安全性研究

張文超 杜文錦 王思勤 金源曦 張秋興

從2002年開始，國外多項針對過敏性鼻炎及哮喘的大型臨床研究顯示：奧馬珠單抗聯(lián)合脫敏治療，相比于單純脫敏而言，可大大降低脫敏治療的不良反應，同時提高患者原發(fā)過敏疾病的改善程度。但進一步的跟蹤隨訪表明，聯(lián)合治療者在停用奧馬珠單抗后，相比于單純的脫敏治療而言，并未獲得更多的遠期療效[1-4]。關于奧馬珠單抗與脫敏治療的聯(lián)用方案，國內(nèi)多數(shù)醫(yī)院沿用國外相關經(jīng)驗進行制定，尚無契合我國具體國情及國人體質(zhì)的相關研究。河南省人民醫(yī)院過敏反應科探索采用“單次奧馬珠單抗聯(lián)合沖擊脫敏”治療輕中度過敏性哮喘的優(yōu)化方案，相比于單純沖擊脫敏而言，顯著降低了致敏原沖擊階段的不良反應，同時保障了沖擊脫敏的臨床療效，現(xiàn)將結果匯報如下。

資料與方法

一、一般資料

本研究選取河南省人民醫(yī)院過敏反應科2018年1月至2021年3月收治的經(jīng)脫敏治療且隨訪資料完整的214例輕中度過敏性哮喘患者，其中單次奧馬珠單抗注射后行沖擊脫敏的哮喘患者27例(聯(lián)合組)，單純沖擊脫敏的哮喘患者40例(對照組)，采用集群、常規(guī)脫敏治療方案者暫未納入本研究范圍。聯(lián)合組27例病人，男14例，女13例，平均年齡29.30±9.93歲，對照組40例病人，男24例，女16例，平均年齡27.70±7.57歲。兩組患者年齡、性別等基本情況對比，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性(P>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理要求，均與患者或患者家屬簽署書面知情同意書，并經(jīng)院醫(yī)學倫理委員會審批同意[(2019)倫審第(79)號]。

二、納入與排除標準

①患者符合中華醫(yī)學會制定的支氣管哮喘防治指南、ERS/ATS哮喘管理指南診斷標準[5-6]，塵螨皮膚點刺試驗及特異性IgE強陽性，且塵螨為主要致敏原，與患者哮喘反復發(fā)作密切相關。②年齡14～65歲，無支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺病等慢性呼吸道病史，無嚴重自身免疫性疾病、過敏性休克病史、免疫缺陷病、惡性腫瘤等。③藥物治療或過敏原回避，哮喘仍反復發(fā)作者，現(xiàn)處于疾病緩解期。④依從性良好，無精神疾病，近期無妊娠及備孕計劃。

三、治療方法

納入本研究的67例輕中度過敏性哮喘患者，脫敏治療前評估記錄患者既往1年內(nèi)平均哮喘癥狀ACT評分、藥物用量評分、肺功能指標、FeNO指標等，經(jīng)強化抗哮喘治療3～6月，待患者哮喘癥狀基本緩解后來院行后續(xù)治療。①聯(lián)合組：依據(jù)患者體重及血清總IgE水平，按照奧馬珠單抗官方使用說明選定注射劑量，在奧馬珠單抗注射治療一次后2周開始進行德國阿羅格螨變應原注射液沖擊脫敏治療。預期沖擊脫敏治療方案需分6天完成，接種方式均為前臂三角肌皮下注射，具體劑量濃度及時間安排(如表1)所示。沖擊階段，患者每日常規(guī)口服西替利嗪10mg，并于接種前后監(jiān)測呼氣峰流速變化。為及時發(fā)現(xiàn)并處理可能出現(xiàn)的嚴重過敏反應，所有患者于沖擊治療期間需住院觀察，床旁常備急救所需腎上腺素、糖皮質(zhì)激素等藥物，且操作均于心電監(jiān)護下進行。沖擊階段完成后，門診行每4周1次的維持脫敏治療。②對照組：排除禁忌癥后直接進行沖擊脫敏，具體操作方式同聯(lián)合組，沖擊階段結束后門診行每4周1次的維持脫敏治療(見表1)。

表1 阿羅格螨變應原預期沖擊脫敏方案

四、不良反應及安全性評價

脫敏治療時根據(jù)不良反應發(fā)生部位分為局部不良反應和全身不良反應[7]。一般局部反應：指注射后局部紅腫≤2.5cm，于24h內(nèi)消退；全身反應：按照 EAACI 標準[8]，速發(fā)全身不良反應分為 4級，即Ⅰ級 : 局部蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘; Ⅱ級:發(fā)生緩慢的泛發(fā)蕁麻疹或中度哮喘 ; Ⅲ級:快速發(fā)生的泛發(fā)蕁麻疹、血管性水腫或嚴重哮喘; Ⅳ級: 立刻發(fā)生的瘙癢、潮紅、紅斑、泛發(fā)性蕁麻疹，喘鳴(血管性水腫) ，速發(fā)型哮喘，低血壓等。

全身不良反應是脫敏治療過程中危害患者健康安全的主要指標，故本研究沖擊脫敏期間每位患者每次接種過敏原后均于心電監(jiān)護下密觀2 h，按EAACI標準，記錄患者全身反應的出現(xiàn)情況，通過不良反應發(fā)生率來評估治療方案的安全性。

五、觀察和療效評價指標

本研究主要觀察①沖擊脫敏階段：聯(lián)合組與對照組不良反應的發(fā)生情況；沖擊脫敏峰值濃度的完成情況。②沖擊治療后維持脫敏至16周時：患者近1月平均哮喘癥狀ACT評分、藥物用量評分[9]、肺功能指標、呼出氣一氧化氮指標等。

六、統(tǒng)計學方法

本研究應用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以例數(shù)(n)和百分率(%)表示，沖擊脫敏全身不良反應發(fā)生率及沖擊脫敏完成率的比較采用χ2檢驗；計量資料以x±s表示，哮喘癥狀評分、藥物用量評分、肺功能指標、呼出氣一氧化氮等正態(tài)分布、方差齊資料的組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。所有檢驗均采取雙側檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、沖擊脫敏階段不良反應發(fā)生及沖擊脫敏峰值濃度的完成情況

聯(lián)合組27例患者全部完成預期沖擊方案，后續(xù)維持脫敏均按阿羅格3號瓶1.0mL進行(更換藥品批號時劑量暫時減半)，沖擊脫敏峰值濃度完成率100%；對照組40例患者，32例完成預期沖擊療程，8例患者因反復哮喘發(fā)作、急性全身蕁麻疹等原因暫緩沖擊治療(2例患者沖擊脫敏峰值濃度僅達到為3號瓶0.5mL，3例達到0.6mL，3例達到0.8mL，此類患者于后續(xù)維持脫敏過程中逐漸升高注射劑量)，沖擊脫敏峰值濃度完成率80%，低于聯(lián)合組患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表2)。

聯(lián)合組27例患者，于沖擊階段共注射變應原378次，4例患者(14.81%)出現(xiàn)全身不良反應9次，全身不良反應發(fā)生率2.38%(9/378)，其中I級不良反應7次，Ⅱ級不良反應2次，主要表現(xiàn)為散在蕁麻疹、鼻癢、流涕、輕微哮喘發(fā)作等，經(jīng)沙丁胺醇霧化、口服抗過敏藥、小劑量口服激素治療后，癥狀均可緩解。對照組40例患者，于沖擊階段共注射變應原560次,11例患者(27.50%)出現(xiàn)全身不良反應共計29次，全身不良反應發(fā)生率5.18%(29/560)，其中I級不良反應17次，Ⅱ級不良反應11次，Ⅲ級不良反應1次，部分患者因反復出現(xiàn)全身反應而使用靜脈激素治療。按過敏原接種次數(shù)，對照組全身不良反應發(fā)生率顯著高于聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表2)。

表2 沖擊脫敏全身不良反應及完成情況[n(%)]

二、哮喘癥狀ACT評分與藥物用量評分

聯(lián)合組與對照組在脫敏治療前1年內(nèi)各自平均哮喘癥狀ACT評分分別為17.30±1.51、17.18±1.48，平均藥物用量評分分別為2.97 ± 0.48、2.94±0.69，ACT評分及藥物評分兩組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組共計67名患者在完成沖擊方案后，門診行每4周1次的維持脫敏治療，至第16周時評估聯(lián)合組、對照組近1月內(nèi)平均哮喘癥狀評分為20.30±1.49、19.77±1.62，兩組間評分無明顯差異(P>0.05)，但較治療前均有明顯改善(P<0.05)。16周時藥物用量評分兩組分別為1.73±0.45、1.66±0.40，兩組間評分無明顯差異(P>0.05)，較治療前均有顯著降低(P<0.05)(見表3)。

三、肺功能及呼出氣一氧化氮指標

沖擊脫敏治療前，聯(lián)合組肺功能FEV1%、FEV1/FVC以及FeNO指標分別為80.31±5.74、70.26±5.74、40.22±17.49，對照組相應指標分別為81.02±4.85、71.12±5.66、42.68±19.47，兩組間指標對比均無顯著差異(P>0.05)。沖擊脫敏完成后，維持脫敏治療至第16周時，聯(lián)合組FEV1%、FEV1/FVC以及FeNO指標分別為86.14±3.53、79.70±3.71、25.44±9.03，對照組相應指標分別為85.65±3.94、78.61±4.41、29.30±10.13，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但較治療前均有顯著改善(P<0.05)(見表3)。

討 論

全球哮喘患者3億之多，每年死于哮喘者38萬左右，我國約30%的哮喘患者由于缺乏及時正確的診斷和治療，常常導致哮喘的反復發(fā)作與加重惡化，給家庭與社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔[10-12]。

目前國內(nèi)哮喘患者的治療，仍以吸入性糖皮質(zhì)激素為主，由于長期吸入激素導致的局部和全身不良反應，尤其是激素對于兒童患者生長發(fā)育的影響，大大降低了患者治療的依從性，且由于不能根除，多數(shù)患者在停藥數(shù)周或數(shù)月后出現(xiàn)病情的反復，甚至惡化[13-14]。

近些年，隨著免疫學的發(fā)展，免疫治療技術的不斷革新，特異性免疫治療逐漸成為一種安全、可靠的哮喘替代治療方案。特異性免疫治療其優(yōu)勢主要有：減輕過敏癥狀、改善生活質(zhì)量、減少激素用量、增加對過敏原的耐受性、減少新增過敏原的發(fā)生、阻斷過敏疾病自然進程[15-17]。目前國內(nèi)外皮下免疫治療常用的脫敏方案主要有三種：常規(guī)脫敏、集群脫敏和沖擊脫敏。由于傳統(tǒng)脫敏治療方案耗時長、見效慢、注射次數(shù)多等缺點，多數(shù)患者難以堅持而終止治療。大量臨床研究表明，沖擊脫敏相比于常規(guī)脫敏、集群脫敏而言，在保證療效的前提下，可大大縮減病患脫敏治療時間，顯著提高了患者治療的依從性[18-19]。但是沖擊脫敏這一“激進”的治療方案，為患者帶來臨床獲益的同時也不可避免地增加了脫敏治療的風險，部分患者甚至由于哮喘發(fā)作、急性蕁麻疹、嚴重全身不良反應而不得不終止沖擊治療。因此，選擇脫敏治療方案時，患者的依從性以及隨時可能出現(xiàn)的過敏反應，是我們臨床醫(yī)生需要面臨的重要挑戰(zhàn)，如何在有效脫敏的同時，縮短治療時間，降低不良反應的發(fā)生率是我們變態(tài)反應科醫(yī)生需要解決的一大難題。

奧馬珠單抗是一種重組DNA衍生人源型抗IgE單克隆抗體，通過劑量依賴方式，降低血清游離IgE水平，抑制 IgE與效應細胞表面的高親和力受體 FcεRI 結合的同時還能下調(diào)高親和力受體 FcεRI的表達[20-21]。在過去的十年中，奧馬珠單抗作為一種輔助治療手段已經(jīng)廣泛應用于多種過敏性疾病，并且證明了其安全性及臨床有效性[22-25]。從2002年德國弗萊堡大學兒童醫(yī)院的 Kuehr[3]，到2006 年美國克萊頓大學醫(yī)學院的 Casale[1]、2009 年德國弗萊堡大學的 Kopp[2]，再到2010 年諾華公司的Massanari[4]，關于奧馬珠單抗能否提高脫敏治療療效，降低其不良反應的研究一直沒有停止過。這些研究顯示無論奧馬珠單抗同步聯(lián)合脫敏治療，或者數(shù)次奧馬珠單抗預處理后，再行脫敏治療，均能顯著降低脫敏過程中局部及全身不良反應的發(fā)生風險，同時提高患者過敏癥狀的改善程度。但略有遺憾的是，停用奧馬珠單抗后相比于單純脫敏而言，并未增加其遠期療效。

關于奧馬珠單抗與脫敏治療的聯(lián)用方案，國內(nèi)多數(shù)醫(yī)院沿用國外相關經(jīng)驗進行制定，尚無契合我國具體國情及國人體質(zhì)的相關研究。

河南省人民醫(yī)院過敏反應科探索采用“單次奧馬珠單抗聯(lián)合沖擊脫敏”的優(yōu)化方案，對比27例過敏性哮喘患者單次奧馬珠單抗注射后行沖擊脫敏(聯(lián)合組)與40例直接行沖擊脫敏治療患者(對照組)的不良反應、肺功能等指標，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組沖擊脫敏完成率高于對照組，沖擊階段不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。維持脫敏至第16周時，對比兩組的癥狀ACT評分、藥物用量評分、FEV1%、FEV1/FVC、FeNO，均無顯著差異(P>0.05)，但上述指標較治療前均有明顯改善(P<0.05)。可以看出，單次奧馬珠單抗注射后行沖擊脫敏的優(yōu)化方案，相比于單純沖擊脫敏而言，可顯著降低患者過敏原沖擊階段的不良反應，提高沖擊脫敏的完成率，同時保障了沖擊脫敏后續(xù)的臨床療效。

不可否認，本研究在進行過程中存在樣本例數(shù)偏少，缺乏嚴格的安慰劑、雙盲對照試驗設計等缺點，后續(xù)我院也將同相關科室深化合作，進一步擴大研究的樣本數(shù)量，擬為國內(nèi)變態(tài)反應領域奧馬珠單抗聯(lián)合脫敏治療方案的制定提供更多更為客觀的一線臨床研究數(shù)據(jù)。

總的來說，奧馬珠單抗的出現(xiàn)為過敏性哮喘患者帶來了福音，單次奧馬珠注射后再行沖擊脫敏，在不過多增加患者醫(yī)療負擔的前提下，可顯著降低患者不良反應發(fā)生，提高沖擊脫敏的完成率，同時還能保障后續(xù)維持脫敏的臨床療效，具有一定的臨床應用意義，值得推廣。