支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)的應(yīng)用現(xiàn)狀

于振剛 高曉鵬 任橋 李曉彤

支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)自21世紀(jì)初引入我國后取得了長足的發(fā)展，因其具有較為廣泛的適應(yīng)證在肺部疾病的治療中發(fā)揮著重要作用，特別是在重癥肺氣腫患者內(nèi)鏡肺減容術(shù)方面。然而，回顧分析發(fā)現(xiàn)關(guān)于對其他疾病治療的報道較少。本文就支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)的適應(yīng)證及其在各種疾病中的國內(nèi)外應(yīng)用現(xiàn)狀作綜述。

支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)的源起

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，也是最常見的慢性氣道疾病[1]，導(dǎo)致患者主要死因之一[2]。2018年，“中國成人肺部健康研究”調(diào)查結(jié)果顯示，我國20歲及以上成人慢阻肺患病率為8.6%，40歲以上人群患病率高達(dá)13.7%，據(jù)估算，2022年我國患者量達(dá)1億[3]。這為國家及社會帶來巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

慢阻肺主要表現(xiàn)為不可逆的慢性氣道阻塞和肺氣腫。不可逆性的肺氣腫,導(dǎo)致氣道塌陷，嚴(yán)重影響終末期患者的生活質(zhì)量。肺氣腫的病理改變可見肺過度膨脹，彈性減退，外觀灰白或蒼白，表面可見大小不一的大泡。顯微鏡下可見肺實質(zhì)破壞，呼吸細(xì)支氣管的擴張和破壞，形成小葉中央型肺氣腫為主的肺氣腫改變。肺氣腫的定義是肺泡囊的進行性和不可逆的破壞，喪失肺泡彈性回縮力，進而導(dǎo)致氣道塌陷以及喪失肺泡氣體交換表面積[4]。小氣道塌陷導(dǎo)致氣體無法流通，從而增加患者的死亡率[5]。慢阻肺的標(biāo)準(zhǔn)化治療，包括戒煙、藥物治療、呼吸康復(fù)治療和氧療等治療[6]。多數(shù)患者通過戒煙和規(guī)范藥物治療,癥狀可得到明顯改善。然而，一部分重癥慢阻肺患者經(jīng)過上述一系列綜合治療，肺功能仍持續(xù)下降。非藥物干預(yù)治療，也就成為治療肺氣腫的重要組成部分。外科肺減容術(shù)(lung volume reduction surgery, LVRS)是通過手術(shù)切除部分患肺氣腫的肺組織來治療慢阻肺的方法。美國國家肺氣腫治療試驗組(The National Emphysema Treatment Trial，NETT)通過一系列多中心、雙盲、前瞻性的隨機對照研究，對重癥肺氣腫患者進行手術(shù)肺減容術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)藥物療效分析。研究顯示外科肺減容術(shù)能夠改善患者的肺功能、健康狀況及運動能力，明顯提高了重癥COPD患者的生存率[7]。因適應(yīng)癥少、手術(shù)部位局限、創(chuàng)傷大、風(fēng)險高等缺點，限制了其應(yīng)用[8]。因此，基于外科肺減容術(shù)原理的經(jīng)支氣管鏡肺減容術(shù)(bronchoscopic lung volume reduction, BLVR)應(yīng)運而生[9]。目前在國際上應(yīng)用最廣且我國批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的是支氣管內(nèi)活瓣(endobronchial valves,EBVs)植入肺減容術(shù)。雖然，支氣管內(nèi)活瓣植入肺減容術(shù)在慢阻肺的綜合治療中已廣泛應(yīng)用，改善肺功能方面展現(xiàn)出良好的前景，但是關(guān)于支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)其他應(yīng)用現(xiàn)狀的報道較少。

目前，鴨嘴形閥和傘形閥是支氣管內(nèi)活瓣研究較多的兩種設(shè)計。(1)傘形閥：具有傘形結(jié)構(gòu)的特點，呼氣時遠(yuǎn)端氣體和粘液經(jīng)由傘的邊緣溢出，吸氣時膜則張開將管腔完全封閉。通過專用的操作桿，傘形閥可以調(diào)整位置、可逆的放取。它有5毫米，6毫米，7毫米和9毫米直徑的四種規(guī)格，然而數(shù)據(jù)顯示臨床效果有限[10-11]。(2)Zephyr閥：一種鴨嘴形狀的閥門，目前有三種不同的直徑: 4毫米(包括短的和正常的長度，即4.0和4.0-LP)和5.5毫米(5.0)。4.0和4.0-LP可放置在直徑范圍為4.0～7.0 mm的支氣管腔內(nèi)，4.0-LP的瓣膜密封長度比4.0 EBV短25%，以適應(yīng)較短的氣道長度。5.5規(guī)格的EBVs將放置在直徑為5.5～8.5毫米的支氣管腔內(nèi)，必要的密封長度為8.0毫米。

支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)的臨床適應(yīng)證及禁忌證

支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)的臨床適應(yīng)證：①高分辨率CT(HRCT)證實的高度非均質(zhì)性肺氣腫；②肺功能檢查：FEV1%達(dá)預(yù)測值15%～45%、殘氣量(RV)>預(yù)測值(正常值)的1.8倍(180%pred)、肺總量(TLC)>預(yù)測值(正常值)的1.2倍(120%pred)；③6分鐘步行試驗(6MWT)>140米； ④靶肺葉與相鄰肺葉間無旁路通氣(Chartis評估)。

禁忌證：①支氣管鏡檢查禁忌證者；②活動性感染患者；③；FEV1%占預(yù)計值的百分?jǐn)?shù)<15% ④一氧化碳彌散量(DLCO)<預(yù)計值(正常值)的20%。

支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)在肺部疾病綜合治療中的應(yīng)用

一、支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)在治療肺氣腫中應(yīng)用

支氣管內(nèi)活瓣植入肺減容術(shù)原理是將活瓣植入相應(yīng)的氣道，阻斷吸氣氣流，同時允許呼氣氣流流出。通過將病變的肺葉段與正常呼吸隔離，有效減低動態(tài)氣體閉陷;并且將氣流單向引出氣部分，使該部分肺組織不張，達(dá)到與外科肺減容相當(dāng)?shù)男Ч鸞12]。 1897年，Gustav Killian開展了硬性支氣管鏡從患者的右主氣管取出豬骨頭的操作，降低了吸入性肺炎的死亡率，開展了支氣管鏡操作的先河。1966年，Shigeto Ikeda將支氣管鏡靈活的應(yīng)用到臨床實踐中。1991年，一名患有菌血癥并伴有腎盂腎盞瘺患者，通過硅酮材質(zhì)阻塞支氣管進而氣道塌陷，從而起到肺減容的效果[13]。該技術(shù)不斷應(yīng)用于難治性氣胸、膿胸伴支氣管瘺、創(chuàng)傷性血氣胸和術(shù)后支氣管瘺等方面[14]。盡管硅酮阻塞支氣管具有時間持久的特點。然而，以硅酮材質(zhì)鑄造的支氣管堵塞(Endobronchial Watanabe’s Spigots，EWS)在肺減容方面療效甚微[15]。隨之 出現(xiàn)的氣道旁路支架是一種針對肺氣腫的支氣管鏡下肺減容術(shù)，通過重新建立支氣管進入肺泡的通道，從而釋放滯留的空氣，以達(dá)到肺泡塌陷的目的。氣道旁支架治療嚴(yán)重的均質(zhì)肺氣腫患者，并無長久獲益[16]。2002年3月，第1例支氣管內(nèi)活瓣植入肺減容術(shù)，正式拉開了介入肺減容時代的帷幕。經(jīng)支氣管鏡肺減容術(shù)，目前包括支氣管內(nèi)活瓣植入肺減容術(shù)、肺減容線圈[17]、支氣管鏡蒸汽消融術(shù)[18]、生物膠肺減容術(shù)[19]。2002年至今，支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)快速發(fā)展近20年。經(jīng)過不斷改進與完善，2010年，EBV在我國取得國家食品藥物監(jiān)督管理局(SFDA)認(rèn)證，正式引入我國。2010年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》和2011年《歐洲呼吸雜志》刊登的多中心、大樣本、前瞻性、隨機對照研究，使用單向活瓣緩解肺氣腫臨床試驗(VENT)結(jié)果顯示，試驗組與對照組相比，F(xiàn)EV1平均提高6.8% (P=0.005)。而在高度非均質(zhì)性肺氣腫及無側(cè)支通氣的亞組中，效果更為顯著[20]。2015年在《柳葉刀》雜志上發(fā)表的BeLieVer-HIFi研究[21]，它比較了支氣管內(nèi)活瓣植入肺減容術(shù)、支氣管鏡檢查和假瓣膜植入術(shù)在非均勻性肺氣腫和完整葉間裂的靶葉中的效果差異。3個月的隨訪結(jié)果顯示，與基線水平相比，活瓣植入肺減容術(shù)組的FEV1平均增加了24.8% (95%CI，8.0～41.5)，而對照組為3.9% (95%CI，0.7～7.1)。6MWT也有顯著改善，SGRQ無明顯差異。2018年的多中心隨機對照研究(LIBERATE)[22]選取了190例異質(zhì)性肺氣腫患者作觀察對象，試驗組患者選擇Zephyr瓣膜植入術(shù)。該研究證實，支氣管內(nèi)活瓣植入肺減容術(shù)在肺功能、運動耐量、呼吸困難和生活質(zhì)量方面，表現(xiàn)出明顯的臨床獲益，持續(xù)時間可高達(dá)為12個月。2021年，關(guān)于同質(zhì)性肺氣腫的重癥患者的臨床試驗也證實了這一觀點，Eberhardt R.等人[23]通過將93名受試者隨機分為試驗組和標(biāo)準(zhǔn)組(1:1)。兩組在3個月、6個月和12個月時接受評估。結(jié)果顯示術(shù)后試驗組在FEV1、6MWT、RV方面，具有明顯優(yōu)越性，且益處持續(xù)至12個月。這些試驗表明，對于無側(cè)支通氣的重癥肺氣腫患者，支氣管內(nèi)活瓣植入肺減容術(shù)能夠明顯改善肺功能、提高生活質(zhì)量、運動能力，改善呼吸困難等情況。

二、支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)在治療持續(xù)性漏氣、氣胸中的應(yīng)用

持續(xù)性漏氣(prolonged / persistent air leak, PAL)是結(jié)構(gòu)性肺病，如支氣管擴張和空洞性肺病是常見性并發(fā)癥，也是肺手術(shù)后常見并發(fā)癥。持續(xù)性漏氣可延緩患者康復(fù)，延長術(shù)后住院時間[24]。并且，胸膜腔內(nèi)反復(fù)發(fā)生無菌性炎癥，感染并發(fā)癥發(fā)生率也會更高[25-26]。常規(guī)治療失敗時，也需要一種替代長期胸腔引流或手術(shù)的方法。支氣管內(nèi)植入活瓣能夠阻塞或減少漏氣處的氣流，從而加速漏氣處的閉合。在一項涉及40名患者的多中心研究中，Travaline等人[27]表明，支氣管內(nèi)植入活瓣是一種有效的微創(chuàng)裝置，約一半持續(xù)性漏氣的患者完全治愈，瓣膜異位、脫位、感染等并發(fā)癥也非常罕見。支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)已被食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于持續(xù)性漏氣、反復(fù)發(fā)作的氣胸，通過減少瘺管的氣流，促進愈合[28]。Anile M.等人[29]回顧性統(tǒng)計分析了37名患者植入支氣管活瓣，漏氣停止時間。研究結(jié)果顯示對于葉間裂完整的患者，支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)成功率高，發(fā)揮作用迅速、且術(shù)后并發(fā)癥少。2021年，支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)首次應(yīng)用于COVID-19的重癥患者中，解決了因機械通氣引起的且保守治療無效的氣胸[30]。研究表明，支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)對頑固性氣胸、醫(yī)源性氣胸而言，是一種安全、可靠、有效的治療。

三、支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)在耐藥性肺結(jié)核綜合治療中的應(yīng)用

自1880年Carlo Forlanini[31]仿制一種人工氣胸的裝置治療肺結(jié)核以來，人工形成的急性肺萎陷，也就成為結(jié)核病治療的主要方法。它通過減少肺泡通氣量，阻止需氧微生物的傳播，進而減少對肺的機械和生物損傷。2013年，Marrone等人[32]對24項耐藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病(涉及5000多名患者)的臨床資料，進行的系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與單獨的非手術(shù)治療相比，手術(shù)干預(yù)和治療與耐藥性肺結(jié)核治療效果之間存在顯著關(guān)聯(lián)(OR 2.24，95%CI: 1.68～2.97) 。然而，并非所有患者都可耐受手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥。因此，2016年Corbetta等人[33]創(chuàng)造了支氣管內(nèi)肺葉萎陷療法——將支氣管內(nèi)瓣膜單向插入靶葉支氣管，作為5例耐藥性痰陽性肺結(jié)核患者輔助治療方法。結(jié)果顯示所有患者治療后臨床癥狀均明顯改善。痰涂片平均3.6個月后由陽性變?yōu)殛幮?，一直持續(xù)至隨訪結(jié)束，都為陰性(平均隨訪時間:(23±12)個月，范圍6個月～40個月)。這些數(shù)據(jù)表明，支氣管內(nèi)瓣膜植入術(shù)可能是治療耐藥性肺結(jié)核和空洞型肺結(jié)核患者的補充方法。

四、支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)在治療咯血中的應(yīng)用

咯血是一種臨床上很常見的癥狀，若未及時、正確的處理咯血，患者可能會發(fā)生猝死。處理大咯血或反復(fù)咯血時，通常需要呼吸科醫(yī)師、介入放射學(xué)醫(yī)師、胸外科醫(yī)師之間的相互協(xié)作。急救措施為支氣管鏡檢查、插管或血管造影術(shù)或手術(shù)切除等，這主要取決于患者的具體情況及措施的可行性[34]。有研究表明，支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)可以治療難治性咯血。這是一種相對新穎、安全的方法[35]。臨床機制可能是：首先，瓣膜在某種意義，屬于一種物理障礙；第二，異物誘發(fā)凝血機制；第三，由活瓣植入而引起的肺不張，可因缺氧性血管收縮和填塞，減少流向出血區(qū)域的血流。2017年Lalla等人[36]報道1例支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)成功救治2次支氣管肺動脈栓塞術(shù)后，仍有咯血的重癥結(jié)構(gòu)性肺病患者。 2019年P(guān)atel等人[37]報道2例大咯血患者，經(jīng)支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)成功止血的案例。這些案例表明，在無法手術(shù)或介入栓塞，或兩者都失敗的情況下，支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)可能也就成為咯血的替代治療方法。

五、支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)在治療膿胸、胸膜瘺中的應(yīng)用

不斷有新增案例表明，支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)成為手術(shù)選擇失敗的膿胸、胸膜瘺患者的一種替代療法。2011年Schweigert等人[38]報道了2例使用EBVs植入術(shù)成功治療肺炎旁膿胸的患者。2012年，Gudbjartsson等人[39]報道了將EBV成功植入B1和B2節(jié)段支氣管，用于治療壞死性肺炎外科治療失敗的患者。Kalatoudis H.等人[40]報道在機械通氣的患者中使用EBV治療肺切除術(shù)后膿胸的成功案例?？偟膩碚f，支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)治療膿胸的案例較少。這可能是因為這種方法僅用于條件差且手術(shù)風(fēng)險高的膿胸患者，這部分患者無法耐受胸部手術(shù)或再次手術(shù)，支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)也就成為一種選擇。

小結(jié)與展望

支氣管內(nèi)活瓣植入肺減容術(shù)的安全性明顯優(yōu)于外科肺減容術(shù)，是治療重癥肺氣腫的有效方法之一。支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)也為無法手術(shù)的咯血、氣胸、膿胸、耐藥性肺結(jié)核患者，提供了一種可行的治療方法，支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)開創(chuàng)了支氣管鏡下介入治療的新天地。然而，目前，支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)治療其他肺部病變的臨床數(shù)據(jù)較少。因此，未來研究應(yīng)把重點放在：1)通過進一步動物及臨床試驗，探索治療相應(yīng)疾病作用機制、療效、副反應(yīng)；2)不斷做新的嘗試，拓寬支氣管內(nèi)活瓣植入術(shù)的適應(yīng)證，開展個性化治療。3)有針對性開展大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照研究，對其在不同疾病的臨床價值，做出有循證醫(yī)學(xué)的評價。