術(shù)前外周血PLR與局部晚期宮頸癌患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系

邵佳，張璨，何愛(ài)琴，陳蕾

宮頸癌是我國(guó)發(fā)病率較高的婦科惡性腫瘤，近年來(lái)我國(guó)宮頸癌的發(fā)病率有逐步上升的趨勢(shì)[1-2]。宮頸癌的發(fā)病率在全球地域分布上存在明顯的差異，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家宮頸癌的發(fā)病率近年來(lái)有所下降，而我國(guó)每年宮頸癌新增病例約14萬(wàn)，死亡病例約3.7萬(wàn)[3]。根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)標(biāo)準(zhǔn)，局部晚期宮頸癌(locally advanced cervical cancer，LACC)定義為局部腫瘤直徑>4 cm的Ib2、IIa2期宮頸癌[4-5]。由于我國(guó)部分地區(qū)，尤其是中西部欠發(fā)達(dá)地區(qū)的宮頸癌篩查工作還未全面開(kāi)展，很多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)即為L(zhǎng)ACC，預(yù)后相對(duì)較差。

在腫瘤的進(jìn)展過(guò)程中，非特異性炎性反應(yīng)發(fā)揮了極為重要的作用，這可能是因?yàn)檠仔砸蜃哟罅酷尫呕钚匝跫暗鞍酌?，引起?xì)胞的DNA氧化損傷，最終引發(fā)腫瘤[6]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)血小板相關(guān)指標(biāo)在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的研究越來(lái)越關(guān)注，活化的血小板可以分泌趨化因子等多種炎癥因子，同時(shí)血小板處于腫瘤微環(huán)境，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。同樣腫瘤組織內(nèi)的淋巴細(xì)胞作為腫瘤微環(huán)境的重要成員行使免疫監(jiān)視的功能，是腫瘤免疫應(yīng)答過(guò)程中的關(guān)鍵因子，參與了腫瘤細(xì)胞的清除，延緩腫瘤進(jìn)程[7]。外周血血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)是一種重要的炎性因子指標(biāo)，PLR升高往往意味著相對(duì)性的血小板水平上升及淋巴細(xì)胞水平下降。研究顯示，PLR不僅可以作為免疫功能狀態(tài)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，同時(shí)也是多種惡性腫瘤預(yù)后的不良因素[8]。陳茂山等[9]研究也顯示PLR是乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但PLR與婦科惡性腫瘤預(yù)后關(guān)系的報(bào)道較少，本研究主要探討術(shù)前外周血PLR與LACC患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 病例資料 回顧性分析2015年1月至2018年12月在南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受根治性手術(shù)的81例LACC患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次治療的患者，術(shù)前未行任何治療；②病理學(xué)明確診斷為宮頸癌，所有患者均經(jīng)2位高年資婦科醫(yī)師檢查確診為L(zhǎng)ACC；③術(shù)前一周內(nèi)有完整的外周血資料，臨床資料完整；④Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(KPS)>70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②隨訪資料不完整者；③術(shù)前合并急慢性感染者；④合并血液系統(tǒng)疾病者；⑤合并器官功能不全者。

1.2 研究方法 查閱所有入選患者臨床病理資料，主要包括年齡、腫瘤組織分化程度、FIGO分期、病理類型、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度、脈管癌栓及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，統(tǒng)計(jì)每例患者首次外周靜脈血血細(xì)胞分析檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算出PLR。通過(guò)電話隨訪及門診隨診記錄患者生存情況，所有患者隨訪資料完整，隨訪截止日期為2021年12月31日?？偵嫫?overall survival,OS)指病理確診為宮頸癌至患者死亡或隨訪截止的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，繪制受試者工作特征(ROC)曲線，確定PLR與OS的相關(guān)性，將約登指數(shù)最大值所對(duì)應(yīng)的數(shù)值確定為截?cái)嘀?，并進(jìn)行分組。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。運(yùn)用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型來(lái)確定OS的獨(dú)立預(yù)后因素。利用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存率的比較，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PLR的ROC分析 PLR的AUC為0.723(95%CI：0.600～0.847，P=0.002)，最大約登指數(shù)為0.377，對(duì)應(yīng)的PLR閾值為149.01，敏感度為0.739，特異度為0.638。PLR以149.01為截?cái)嘀颠M(jìn)行分組，PLR<149.01為低PLR組，共43例，PLR≥149.01為高PLR組，共38例。ROC曲線見(jiàn)圖1。

圖1 外周血血小板與淋巴細(xì)胞比值的ROC曲線

2.2 PLR與其他臨床病理特征的關(guān)系 共入組81例患者，平均年齡(52.36±10.23)歲，≤52歲41例，>52歲40例；病理類型：鱗癌67例，非鱗癌14例；FIGO分期(2009年)：Ib2期46例，IIa2期35例；組織分級(jí)：G1～G2級(jí)55例，G3級(jí)26例；間質(zhì)浸潤(rùn)深度：<1/2有48例，≥1/2有33例；脈管癌栓(-)53例，脈管癌栓(+)28例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(-)60例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(+)21例；低PLR組共43例，高PLR組，共38例；共死亡23例，其中低PLR組死亡6例，高PLR組死亡17例。結(jié)果顯示：LACC患者的FIGO分期、組織分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與PLR有關(guān)(P<0.05)，PLR與年齡、病理類型、間質(zhì)浸潤(rùn)深度、脈管癌栓無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。高PLR組具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、FIGO分期晚及組織分化級(jí)別高的特點(diǎn)。見(jiàn)表1。

表1 PLR與其他臨床病理特征的關(guān)系 (例)

2.3 影響LACC患者OS的單因素及多因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，組織分級(jí)、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、術(shù)前PLR水平與OS有關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表2。進(jìn)一步多因素分析，結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及PLR≥149.01是影響LACC患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 影響LACC患者OS的單因素分析

表3 影響LACC患者OS的多因素Cox回歸分析

2.4 PLR與LACC患者OS的生存分析 在入組的81例LACC患者中，觀察術(shù)前低PLR組(PLR<149.01，n=43例)與高PLR組(PLR≥149.01，n=38例)患者的OS情況，結(jié)果顯示，低PLR組患者的OS明顯高于高PLR組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，見(jiàn)圖2。

圖2 外周血血小板與淋巴細(xì)胞比值,與局部晚期宮頸癌患者總體生存率的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

宮頸癌是最常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率位于全部惡性腫瘤中的第14位，在女性惡性腫瘤中居第4位[10-11]。LACC作為一種特殊類型的宮頸癌，由于宮頸局部腫瘤較大，易發(fā)生子宮旁組織浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其死亡率一直較高，備受臨床關(guān)注。

炎性反應(yīng)是一種重要的免疫應(yīng)答反應(yīng)，維持著機(jī)體各系統(tǒng)內(nèi)的平衡與穩(wěn)定。長(zhǎng)期以來(lái)的觀點(diǎn)是認(rèn)為炎性反應(yīng)與腫瘤毫不相關(guān)，近20多年來(lái)的研究表明炎性反應(yīng)介入了腫瘤發(fā)展的各個(gè)階段，并發(fā)揮著重要作用，腫瘤相關(guān)炎性反應(yīng)也被認(rèn)為是腫瘤發(fā)展的重要因素，因此有學(xué)者認(rèn)為一些炎性因子可作為腫瘤預(yù)后評(píng)估的標(biāo)志物。PLR是腫瘤進(jìn)程中一項(xiàng)重要的炎性因子指標(biāo)。一項(xiàng)對(duì)宮頸癌患者的回顧性研究表明，PLR隨著腫瘤的進(jìn)展逐步升高，且PLR與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[12]。Ma[13]等對(duì)3 668例宮頸癌患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示治療前PLR升高與OS較差有關(guān)，PLR可作為宮頸癌患者預(yù)后不良的生物學(xué)標(biāo)志物。Huang等[14]分別研究了卵巢良惡性腫瘤各85例，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者的PLR要遠(yuǎn)高于良性患者，研究者認(rèn)為PLR有助于鑒別卵巢腫瘤的良惡性，同時(shí)也可以作為卵巢惡性腫瘤初步分期的指標(biāo)，但該研究沒(méi)有闡述PLR與卵巢癌患者預(yù)后的關(guān)系。Thio等[15]在對(duì)112例骨轉(zhuǎn)移性腫瘤病例的研究中報(bào)道，低PLR患者3個(gè)月的生存率為75.8%，而高PLR患者僅為55.6%，最終結(jié)果顯示PLR是骨轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因素。Zhang等[16]在28 929例胃癌患者的Meta分析中表明，治療前PLR水平是胃癌患者OS和DFS的不良預(yù)后因素，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、漿膜浸潤(rùn)、腫瘤分期等臨床病理參數(shù)存在相關(guān)性。Chen等[17]研究了1 366例確診的肝細(xì)胞癌患者，發(fā)現(xiàn)高PLR組比低PLR組患者更容易出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，多因素分析顯PLR是肝癌肝切除術(shù)后肝外轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與Wang等[18]的研究結(jié)果相一致。此外，PLR在腎癌中的研究也有相似發(fā)現(xiàn)，研究表明腎上腺皮質(zhì)癌患者術(shù)前PLR升高與其較短的OS及RFS有關(guān)[19]。

本研究回顧性分析了本院81例接受宮頸癌根治術(shù)的LACC患者的臨床病理資料，通過(guò)ROC曲線計(jì)算出術(shù)前PLR的最大約登指數(shù)，同時(shí)兼顧了特異度及敏感度，更客觀的評(píng)估了LACC患者的預(yù)后因素。本研究結(jié)果顯示，以PLR=149.01為截?cái)嘀颠M(jìn)行分組，兩組患者在FIGO分期、組織分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，高PLR組具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、FIGO分期晚及組織分化級(jí)別高的特點(diǎn)。Prabawa等[20]的研究結(jié)果也表明PLR與宮頸癌FIGO分期存在強(qiáng)烈的正相關(guān)性。本研究單因素分析顯示，組織分級(jí)、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、術(shù)前PLR水平與OS有關(guān)，進(jìn)一步Cox多因素分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及PLR≥149.01是影響LACC患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。生存分析顯示，術(shù)前低PLR組患者的OS明顯高于高PLR組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為術(shù)前外周血PLR水平是LACC患者的獨(dú)立預(yù)后因素，高PLR患者預(yù)后較差。對(duì)于PLR水平在治療前后的變化情況也有一些報(bào)道，Hyder等[21]在一項(xiàng)食管癌的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后PLR≥250、治療前與術(shù)后PLR比值≥1.08均為OS顯著延長(zhǎng)的獨(dú)立預(yù)后因素。王天辰等[22]的研究也發(fā)現(xiàn)術(shù)后PLR水平與非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后密切相關(guān)，術(shù)后PLR高值組患者預(yù)后更差。在一項(xiàng)接受新輔助化療的胃癌研究中發(fā)現(xiàn)，新輔助化療后患者血小板水平下降，而淋巴細(xì)胞水平無(wú)明顯變化，這種新輔助化療后PLR水平降低可能與新輔助化療誘導(dǎo)的血細(xì)胞減少及腫瘤消退誘導(dǎo)的炎癥下調(diào)有關(guān)[23]。在本次研究中，我們尚未納入術(shù)后PLR數(shù)據(jù)，PLR治療前后的變化在LACC患者中的作用應(yīng)在未來(lái)的研究中加以評(píng)估。PLR檢測(cè)是LACC患者的常規(guī)血液檢驗(yàn)項(xiàng)目，操作便捷而且價(jià)格較低，不會(huì)增加患者的額外費(fèi)用，可以在臨床上廣泛推廣，但本研究樣本量偏小，而且目前PLR尚未設(shè)定明確的正常值水平，因此還有待大樣本的前瞻性研究驗(yàn)證。