放療聯(lián)合多方案化療治療局部晚期宮頸癌的臨床研究

王海蓉，戴東方，武雅琴

宮頸癌的發(fā)病率和死亡率均居女性惡性腫瘤第四位，嚴(yán)重威脅女性生命健康。根據(jù)最新數(shù)據(jù)分析，全世界每年約有60萬的新發(fā)宮頸癌病例，約34萬的死亡病例[1]。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)在歐美國(guó)家，由于宮頸癌篩查的普及和HPV疫苗的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生率已經(jīng)在逐年下降[2]，而我國(guó)宮頸癌的發(fā)病率卻有上升趨勢(shì)，并且死亡率也較高，每年新發(fā)宮頸癌患者約11萬人，死亡病例約6萬人[3]。至上個(gè)世紀(jì)90年代開始，中外學(xué)者開展了大量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，均表明以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療可以明顯改善中晚期宮頸癌患者的預(yù)后，因此同步放化療作為中晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[4-9]。國(guó)內(nèi)外研究中心研究了不同化療方案治療中晚期宮頸癌，但對(duì)于中晚期宮頸癌患者究竟哪種方案最獲益沒有統(tǒng)一的方案，本研究通過對(duì)124例行同步放化療的中晚期宮頸癌患者進(jìn)行回顧性分析，分析放療聯(lián)合不同化療方案在局部晚期宮頸癌治療中的意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2012年1月至2013年2月期間在江蘇省腫瘤醫(yī)院放療科進(jìn)行同步放化療的124例局部晚期宮頸癌患者的臨床病理資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)確診為宮頸癌;②既往未進(jìn)行過任何治療;③采用2009FIGO分期進(jìn)行臨床分期;④按計(jì)劃完成全程放療;⑤臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往行新輔助化療的患者;②既往患其他惡性腫瘤的患者;③有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者;④合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。根據(jù)化療方案分為周化療組(41例)和周期化療組(83例)。

1.2 資料收集方法

收集患者的基本資料，包括住院號(hào)、姓名、年齡、入院日期、隨訪電話等。隨訪資料包括：①腫瘤最大直徑，大小根據(jù)臨床影像學(xué)(CT、MRI、PET-CT)檢查，測(cè)量宮頸腫塊最大徑線，如無影像學(xué)檢查提示大小，則根據(jù)兩位副主任醫(yī)師婦檢視診所記錄的腫瘤最大徑；②組織的分化程度：高、中、低分化；③組織病理學(xué)類型：鱗癌和非鱗癌(腺癌、腺鱗癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細(xì)胞癌等)；④根據(jù)影像學(xué)檢查提示有無盆腔淋巴結(jié)或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(可疑轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)：>1 cm且<1.5 cm，轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)>1.5 cm)；⑤臨床分期。具體臨床資料見表1。

表1 124例宮頸癌患者周化療組和周期化療組臨床資料比較

1.3 放射治療

外照射使用三維適形放射治療。射線能量均為6MV-X射線，采用分次量1.8～2.0 Gy，每天照射1次，每周照射5次的常規(guī)分割方式，總的照射次數(shù)為25～28次，外照射總劑量為45～50 Gy，部分患者在完成約30 Gy外照射后，為了避免正常組織的損傷，行盆腔野擋鉛照射。靶區(qū)范圍為：常規(guī)上界在腰椎4-5椎體之間，但若CT或者PET-CT提示有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，則行腹主動(dòng)脈延伸野照射(一般延伸至距轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)頭端2 cm)；下界根據(jù)腫瘤的下界確定。在外照射劑量達(dá)到40 Gy后開始同步穿插腔內(nèi)近距離放療(Intracavitary brachy therapy，ICBT)。腔內(nèi)近距離放療A點(diǎn)單次劑量為6～7 Gy/次，每周1次，A點(diǎn)總劑量達(dá)28～35 Gy。

1.4 化療

1.4.1 周化療組 ①奈達(dá)鉑 30 mg/m2靜脈滴注化療或順鉑(DDP)30 mg/m2靜脈滴注化療，共28例患者；②順鉑或奈達(dá)鉑 30 mg/m2+5-Fu 0.5(FP)，共13例患者。以上兩種方案一般于外照射后第1或第2天開始第1次化療，每周1療程，共進(jìn)行3～6療程。

1.4.2 周期化療組 ①TP組40例。紫杉醇135 mg/m2第1天順鉑或奈達(dá)鉑70 mg/m2(TP)靜脈滴注化療；②PVB組30例。長(zhǎng)春新堿 1 mg 第1、2天，平陽霉素 15 mg第1、3天，順鉑或奈達(dá)鉑70 mg/m2；③FP組5例。5-Fu 0.75 g順鉑或奈達(dá)鉑70 mg/m2。以上方案于外照射后第1或第2天開始第1次化療，每3～4周1療程，共進(jìn)行1～2療程。

1.5 觀察指標(biāo)

患者的化療和放療不良反應(yīng)分別按照WHO抗腫瘤藥物分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與RTOG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，總有效率為完全緩解+部分緩解(CR+PR)。生存率以1、3、5年計(jì)算。

1.6 隨訪

在治療結(jié)束后采用門診復(fù)查隨訪，部分患者采用電話隨訪。一般治療結(jié)束后半年內(nèi)每個(gè)月隨訪，2年內(nèi)每3～6個(gè)月隨訪，5年內(nèi)每6～12個(gè)月隨訪，隨訪的內(nèi)容包括腫瘤指標(biāo)，婦科檢查，腸鏡，影像學(xué)檢查(頸胸全腹部CT或盆腔MRI)，必要時(shí)行全身PET-CT檢查。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)采用 SPSS20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。用χ2檢驗(yàn)分析兩組患者的基本臨床特征，包括：年齡，腫瘤大小，分化程度，病理類型，淋巴結(jié)狀態(tài)，F(xiàn)IGO分期。使用Kaplan-Meier方法分析患者的生存率，使用Log-rank法繪制生存曲線，P<0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

41例周化療組中達(dá)CR者34例(82.92%)，PR者6例(14.63%)，SD者1例(2.43%)，有效率為97.56%(40/41)；83例周期化療組中達(dá)CR者69例(83.13%)，PR者11例(13.25%)，SD者3例(3.61%)，有效率為96.39%(80/83)，兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.916)。

2.2 生存情況

生存隨訪截止至2018年2月。約92.7%的患者隨訪時(shí)間>5年，失訪9例(失訪率7.3%)。所有患者的1、3、5年生存率分別為91.9%，71.0%，66.9%，中位生存時(shí)間為60個(gè)月。

其中，周化療組與周期化療組相比：周化療組患者1、3、5年總的生存率分別為95.1%，68.3%和65.9%，中位生存期為60個(gè)月。周期化療組患者1、3、5年生存率分別為90.4%，72.3%和67.5%，中位生存期為60個(gè)月，兩者結(jié)果相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.572，0.645，0.845)，見圖1。

圖1 周化療組與周期化療組生存期比較

周化療組不同方案比較：奈達(dá)鉑周化療組中患者1、3、5年生存率分別為100.0%，71.4%和71.4%，中位生存期為60個(gè)月，順鉑周化療組患者1、3、5年生存率分別為100%，85.7%和71.4%，中位生存期為60個(gè)月，順鉑+5-FU周化療組患者1、3、5年生存率分別為84.6%，53.8%和53.8%，中位生存期為60個(gè)月，組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.644)，見圖2。

圖2 周化療組不同方案生存期比較

周期化療組不同方案比較：TP周期化療組患者1、3、5年生存率分別為95%，75%和70%，中位生存期為60個(gè)月，PVB周期化療組患者1、3、5年生存率分別為84.2%，68.4%和63.2%，中位生存期為60個(gè)月，F(xiàn)P周期化療組患者1、3、5年生存率分別為100%，80%和80%，中位生存期為60個(gè)月，同樣組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.644)，見圖3。

圖3 周期化療組不同方案生存期比較

2.3 不良反應(yīng)

急性胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制是放療過程中發(fā)生的放療急性反應(yīng)，放射性腸炎及放射性膀胱炎是在放療結(jié)束3～6個(gè)月后發(fā)生的放療慢性反應(yīng)。按照急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)/歐洲治療癌癥研究組織(RTOG/EORTC)急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí)，骨髓抑制按照嚴(yán)重程度分為4級(jí)，我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)周化療組和周期化療組之間，急性胃腸道反應(yīng)和慢性反應(yīng)發(fā)生率類似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在骨髓抑制方面，周期化療組中有4例患者發(fā)生了Ⅳ度骨髓抑制，1例患者發(fā)生了直腸瘺，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度稍高于周化療組，見表2。

2.4 復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移

隨訪發(fā)現(xiàn)同步周化療組共有14例患者死亡，周期化療組共有27例患者死亡，腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是兩組患者的主要死亡原因。其中周化療組有8例盆腔復(fù)發(fā)(19.5%)，4例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(9.8%)，14例死亡(34.1%)；周期化療組有13例盆腔復(fù)發(fā)(15.7%)，10例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(12.0%)，27例死亡(32.5%)；盆腔復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率和死亡率兩組相比差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.704，P=0.857)。

3 討論

眾所周知，由于局部晚期宮頸癌的手術(shù)難度大，根治性放療是傳統(tǒng)的常規(guī)治療模式，但宮頸癌治療后局控率低和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，單純的根治性放療5年生存率較低[10-12]。較多研究表明，以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療作為局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，可以降低宮頸癌的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的5年生存率[4-8]。印度的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[9]，將研究分為單純放療組和鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療組，對(duì)兩組之間的療效進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者的5年無進(jìn)展生存率分別為43.8%和52.3%，5年生存率分別為46%和54%。研究結(jié)果表明運(yùn)用鉑類的同步放化療可以明顯提高宮頸癌的5年生存率和無進(jìn)展生存率。研究結(jié)果進(jìn)一步鞏固了鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療在局部晚期宮頸癌中的治療地位。

既往的研究發(fā)現(xiàn)化療可以殺滅循環(huán)腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤細(xì)胞的活性，且可使腫瘤細(xì)胞周期同步，協(xié)同增加放療的敏感性，提高放療的局控率，降低復(fù)發(fā)率，進(jìn)而提高患者的生存率[13]。放療和化療的協(xié)同作用并非兩者的簡(jiǎn)單相加，而是化療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，可以促使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入放療敏感的時(shí)期，如G2期和M期，通過改善腫瘤細(xì)胞的乏氧狀態(tài)進(jìn)而提高放療的敏感性。根據(jù)宮頸癌臨床實(shí)踐指南，推薦順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療作為中晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[14]。順鉑因抗癌譜廣，作用強(qiáng)的特點(diǎn)廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤，但順鉑的胃腸道反應(yīng)及腎毒性較大，且必須進(jìn)行水化。作為第二代鉑類抗腫瘤藥物的奈達(dá)鉑，為順鉑類似物，具有療效好，不良反應(yīng)小的特點(diǎn)，它的作用方式與順鉑類似，但其骨髓抑制作用卻強(qiáng)于順鉑。有研究表明奈達(dá)鉑同步放化療治療宮頸癌的療效優(yōu)于順鉑同步放化療[15]，但大多數(shù)研究表明順鉑和奈達(dá)鉑同步治療的療效相似，順鉑的腎毒性及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯高于奈達(dá)鉑，而奈達(dá)鉑的血液毒性發(fā)生率明顯高于順鉑。與順鉑相比，奈達(dá)鉑具有更好的耐受性[16-18]。因此鉑類單藥周化療因其療效好，不良反應(yīng)小的特點(diǎn)成為常用的同步放化療方案之一。

表2 周化療組和周期化療組急慢性不良反應(yīng)的比較(例)

GOG-179研究比較了順鉑單藥與順鉑聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委熅植客砥趯m頸癌的療效，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，順鉑聯(lián)合拓?fù)涮婵邓幗M患者的無進(jìn)展生存明顯長(zhǎng)于順鉑單藥組(4.6 個(gè)月vs.2.9 個(gè)月，P=0.014)，且延長(zhǎng)了患者的總生存(9.4 個(gè)月vs. 6.5 個(gè)月，P=0.017)[19]。2014年P(guān)etrelli 等[20]通過分析比較1 500例宮頸癌患者，分為順鉑周化療組和順鉑為基礎(chǔ)的周期化療組，回顧性分析發(fā)現(xiàn)順鉑為基礎(chǔ)的周期化療組患者的無進(jìn)展生存期和總生存期分別延長(zhǎng)了30%和35%，以上研究均表明對(duì)于局部晚期宮頸癌，兩藥聯(lián)合周期化療組療效優(yōu)于順鉑單藥周化療組。在臨床治療中我們也發(fā)現(xiàn)聯(lián)合周期化療腫瘤的反應(yīng)率高，腫瘤退縮時(shí)間快。單藥周化療的藥物劑量較小，可以避免化療產(chǎn)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致放療進(jìn)程的中斷，但對(duì)于照射野外或血液中可能存在的隱匿性轉(zhuǎn)移灶作用較小，導(dǎo)致了患者的無進(jìn)展生存和總生存期下降。

Kong等[21]將255例ⅡB～ⅣA期行同步放化療的宮頸癌患者，隨機(jī)分為順鉑+5-Fu方案組和順鉑周療方案組，比較兩組之間的不良反應(yīng)和生存率，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種方案的無進(jìn)展生存和總生存相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但順鉑+5-Fu方案組患者胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制更為常見。鄭積華等[22]將63例局部晚期同步放化療宮頸癌患者，分為奈達(dá)鉑和順鉑同步周化療組，研究發(fā)現(xiàn)奈達(dá)鉑和順鉑同步放療治療中晚期宮頸癌的療效相似，但奈達(dá)鉑組患者胃腸道反應(yīng)較順鉑輕。在此基礎(chǔ)上，我們回顧性對(duì)比分析了近年來在臨床廣泛應(yīng)用的各組不同的化療藥物，分為周化療組和周期化療組，其中周化療組患者的1、3、5年OS率分別為95.1%，68.3%和65.9%，而周期化療組患者的1、3、5年OS率分別為90.4%，72.3%和67.5%，研究結(jié)果表明兩者結(jié)果相比差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)我們對(duì)周化療組不同方案之間進(jìn)行比較后，發(fā)現(xiàn)奈達(dá)鉑周化療組中患者1、3、5年生存率分別為100.0%，71.4%和71.4%，順鉑周化療組分別為100.0%，85.7%和71.4%，順鉑+5-FU周化療組分別為84.6%，53.8%和53.8%，組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。周期化療組不同方案之間進(jìn)行比較，結(jié)果表明TP周期化療組患者1、3、5年生存率分別為95%，75%和70%，PVB周期化療組分別為84.2%，68.4%和63.2%，而FP周期化療組分別為100%，80%和80%，同樣組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，我們的研究結(jié)果表明，在局部晚期宮頸癌的放療中，周化療組與周期化療組兩者的總生存相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)差別不大，且不同方案周化療組和周期化療組之間比較患者的生存率也差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但周期化療組患者的重度骨髓抑制發(fā)生率要高于周化療組，說明周期化療組在局部晚期宮頸癌的治療中無明顯優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，在局部晚期宮頸癌患者的同步放化療中，為了降低患者重度骨髓抑制的發(fā)生率，且為了患者經(jīng)濟(jì)利益考慮，建議選用以鉑類為主的同步周化療。但在臨床應(yīng)用中，我們?nèi)孕韪鶕?jù)患者的病情及身體耐受情況，個(gè)體化地給予不同方式不同劑量的同步化療方案，以提高治療效果，改善患者生活質(zhì)量。由于我們的研究樣本量受限，我們期待進(jìn)一步大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果的驗(yàn)證，以優(yōu)化局部晚期宮頸癌的同步放化療方案，提高患者的生存率和生活質(zhì)量。