直腸癌新輔助治療療效評價體系的現(xiàn)狀與思考

張宇，方媛，劉偉臻，張夏青，朱勇

直腸癌是世界上常見的消化道惡性腫瘤之一，在整體惡性腫瘤中直腸癌的發(fā)病率和死亡率分別居全球癌癥的第3位和第2位[1]。目前在我國直腸癌的發(fā)病率呈顯著升高的趨勢，其中70%左右的患者發(fā)現(xiàn)時已是局部晚期[2-3]。直腸癌的臨床診療中，新輔助治療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)已經(jīng)成為一種有效可行的方法。

1 直腸癌nCRT

直腸癌nCRT是指直腸癌患者術(shù)前通過放化療的形式，使腫瘤體積減小，改善臨床分期，降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，同時提高保肛率的一種治療方式。nCRT適用于距離肛門<12 cm的直腸癌，且內(nèi)鏡下活檢證實為直腸原發(fā)腺癌，通過盆腔MRI或者直腸腔內(nèi)超聲診斷為T2～4N+M0期的患者[4]。據(jù)相關(guān)回顧性分析208例局部進(jìn)展期直腸癌，通過nCRT能夠顯著地增加患者的保肛率，且降低腫瘤的局部復(fù)發(fā)率，延長患者5年的總生存期和無病生存期[5]。

目前nCRT分為短程放療、長程放化療以及全程放化療3種模式。短程放療，即在原發(fā)腫瘤處及其高危區(qū)域，給予5 Gy×5次放療(1周內(nèi)結(jié)束)，休息1周行手術(shù)治療；長程放化療，廣泛應(yīng)用于Ⅱ～Ⅲ期低位直腸癌患者[6]，即放療靶區(qū)范圍為直腸腫瘤區(qū)域及原發(fā)灶高危區(qū)以及區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)，照射強(qiáng)度為DT45.0～50.4 Gy，每次1.8～2.0 Gy，共25～28次，同步給予卡培他濱單藥化療，卡培他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量825 mg/m2，每天2次(總劑量為1 650 mg/m2/d)，在放療日口服，每周5次，放療后6～8周手術(shù)，可以延長至放療后12周手術(shù)[7]。全程放化療，即在原發(fā)腫瘤及其高危區(qū)域進(jìn)行放療，總劑量為50.4 Gy，放療分割為25次，每周5次，每次1.8 Gy。同步采用CapeOX方案(奧沙利鉑、卡培他濱)或mFOLFOX6方案(奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶)。放療開始聯(lián)合3～4次CapeOX方案或6次mFOLFOX6方案者稱為強(qiáng)化nCRT；CapeOX方案≥5次或mFOLFOX6方案8次為全程新輔助治療(total neoadjuvant therapy，TNT)[8]。

2 直腸癌nCRT后常用評估手段

2.1 直腸指診 直腸指診是一項臨床基本檢查手段，直腸癌nCRT后能夠通過指診判斷直腸局部是否有硬結(jié)、結(jié)節(jié)性隆起、潰瘍等。但是直腸指診對于直腸癌nCRT后并不能做出準(zhǔn)確的定性評估，即判斷有無腫瘤殘存及腫瘤浸潤深度。因為外科醫(yī)生通過手指去評估腫瘤浸潤深度存在相當(dāng)大的主觀性，通常經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)師也只能評估腫瘤侵襲的廣泛差異，并不能精準(zhǔn)判斷nCRT后如病理上所定義的輕微、中度、廣泛擴(kuò)散之間的差異[9]。

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物 直腸癌血清腫瘤標(biāo)志物主要是癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)，CEA是一種分子量為201 kDa的高度糖基化抗原，表達(dá)于直腸上皮細(xì)胞頂端表面，通過腸腔進(jìn)行排泄。由于惡性腫瘤破壞正常組織結(jié)構(gòu)以及腫瘤腺體組織深處的腫瘤細(xì)胞極化的喪失，CEA在整個細(xì)胞表面表達(dá)，最終進(jìn)入外周血液中，出現(xiàn)血清CEA水平升高，因此CEA廣泛用于直腸癌的預(yù)后判斷及病情檢測等[10]。近年來部分研究證實直腸癌nCRT后CEA水平≤5 μg/L與臨床完全緩解期(clinical complete response，cCR)和病理完全緩解期(pathological complete response，pCR)有著顯著的關(guān)系，因此對于直腸癌nCRT后考慮局部切除以及等待觀察(watch and wait，W&W)的患者，應(yīng)首要考慮低水平CEA[11]，但是對于不分泌型直腸癌的CEA始終會處于正常水平范圍，因此CEA并不是直腸癌nCRT后的最佳療效評價指標(biāo)，仍需要結(jié)合深部組織穿刺、PET-CT等影像學(xué)檢查及其他腫瘤學(xué)標(biāo)志物進(jìn)一步評估。

2.3 直腸腔內(nèi)超聲 直腸腔內(nèi)超聲，是指經(jīng)直腸超聲探頭觀察直腸的病灶形態(tài)、邊界、血流情況、腫瘤浸潤深度及腸周淋巴結(jié)受累的情況，目前推薦應(yīng)用于早期直腸癌的分期診斷，即T2期及以下。直腸腔內(nèi)超聲在評估局部腫瘤浸潤深度T分期準(zhǔn)確率可達(dá)80%～95%，相較CT、MRI有更好的準(zhǔn)確率[12]，但是對于N分期準(zhǔn)確率較低。隨著研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)直腸癌nCRT后腫瘤原發(fā)病灶會縮小，周圍局部腸壁不平整，伴有炎癥、充血以及水腫出現(xiàn)，這些變化會使超聲的敏感度降低，無法有效地區(qū)分出腫瘤組織，從而導(dǎo)致在T分期評估準(zhǔn)確性受到影響[13]。

2.4 內(nèi)鏡檢查 內(nèi)鏡檢查是評估直腸癌nCRT后原發(fā)灶有無腫瘤殘存的重要手段，通過內(nèi)鏡下可以觀察nCRT后腫瘤病灶的形態(tài)結(jié)構(gòu)，并且活檢可以明確病理性質(zhì)。國外學(xué)者證實采用內(nèi)鏡用于nCRT的評估與腫瘤退縮分級相比，具有較好的一致性[14]。然而也有部分學(xué)者提出nCRT后腫瘤的退縮模式并非如我們想象一樣整體局部縮小，而是會出現(xiàn)腫瘤的碎片化退縮[15-16]，因此內(nèi)鏡醫(yī)生在評估下會出現(xiàn)主觀影響，加之病灶黏膜活檢陰性，就會導(dǎo)致臨床醫(yī)師誤認(rèn)為達(dá)到y(tǒng)cT0期。如果這部分出現(xiàn)腫瘤崩解的患者選擇W&W策略，那么就會出現(xiàn)消極等待的情況，有很大風(fēng)險出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此對于內(nèi)鏡活檢，要充分考慮其假陰性的可能，活檢陰性不能代表腫瘤完全退縮[17]。

2.5 盆腔MRI 盆腔MRI，是直腸癌nCRT后臨床評估的重要手段[18]。MRI能夠清楚顯示直腸壁各層組織及周圍脂肪間隙，通過三維重建構(gòu)成整體成像。對于直腸癌nCRT后的患者，建議行非抑脂、小視野(field of view，F(xiàn)OV)軸位高分辨率T2加權(quán)成像(T2 weighted imaging，T2WI)掃描或行擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)掃描[6]。目前認(rèn)為T2WI下的病灶信號強(qiáng)度均一，表現(xiàn)為組織纖維化且無殘留腫瘤信號時，即為cCR。同樣，MRI對直腸癌nCRT后ycN+期有著較高的靈敏度，能夠達(dá)到76.5%[19]。而且增強(qiáng)MRI評估腸周淋巴結(jié)較常規(guī)MRI更加準(zhǔn)確[20]。但是放化療也會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死并伴有不同程度的纖維化、水腫和炎癥，從而使表面擴(kuò)散系數(shù)增加，原發(fā)病灶在T2加權(quán)成像上是混合信號，包含有高信號的黏蛋白成分，低信號的纖維化成分和中等信號的腫瘤細(xì)胞成分，因此這也會導(dǎo)致MRI評估nCRT后的分期有一定難度[21-22]。肖毅等[18]經(jīng)研究表明MRI檢查評估nCRT后的cCR靈敏度僅為15.9%。Sclafani等[22]通過對比191例直腸癌nCRT患者的磁共振評估腫瘤消退分級(MRI-assessed tumor regression grading,mrTRG)和病理腫瘤退縮分級(pathological tumor regression grading，pTRG)，發(fā)現(xiàn)MRI預(yù)測腫瘤退縮分級與實際情況相差較大。而且van den Broke等[23]同樣發(fā)現(xiàn)215例直腸癌nCRT后的患者使用MRI評估cCR的準(zhǔn)確性較低。

2.6 CT檢查 一般推薦使用胸部CT掃描評估有無肺部轉(zhuǎn)移瘤；全腹部CT(平掃+增強(qiáng))掃描判斷有無肝臟轉(zhuǎn)移瘤的情況[6]。直腸部位的CT主要表現(xiàn)為腸壁增厚，但是腸壁厚度容易受到腸腔充盈狀態(tài)的影響，由于nCRT后腫瘤回縮，形成局部病灶纖維化，腸壁增厚不明顯，CT難以與正常腸壁鑒別，即無法區(qū)分ycT1～2期，而且CT對于評價低位直腸癌的直腸系膜筋膜(mesorectal fasciae，MRF)狀態(tài)價值有限，因此對于直腸癌nCRT后的評估會有一定程度的限制[24]。對于腸周淋巴結(jié)和周圍脂肪組織混雜在一起、部分淋巴結(jié)緊貼腫塊生長等情況，CT也較難評估N分期結(jié)果。

2.7 PET-CT PET-CT一般不做常規(guī)推薦使用，臨床考慮Ⅲ期以上腫瘤且懷疑有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時使用[6]。對于診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N分期)的敏感度和特異性均高于CT檢查，對于肝臟轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有不可替代的作用。直腸癌nCRT階段腫瘤體積減小說明糖代謝攝取的降低，提示代謝變化可早期預(yù)測放化療療效。一項研究發(fā)現(xiàn)新輔助放化療后PET-CT檢測為陰性的患者5年總生存率和無瘤生存率分別為9l%和81%，與臨床報道pCR患者的生存率接近，分別為83%和73%[25]。這樣看來對于采取W&W策略的患者，PET-CT隨訪顯得更具有指導(dǎo)意義。

2.8 CTC檢測 循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells，CTC)是指在腫瘤形成的早期過程中，腫瘤細(xì)胞會釋放到外周血液中，在循環(huán)系統(tǒng)中腫瘤細(xì)胞彼此聚集成簇形成腫瘤微血栓，可以通過檢測外周血中CTC發(fā)現(xiàn)腫瘤微轉(zhuǎn)移及間接反映病灶情況[26]。目前CTC并未進(jìn)入指南推薦范圍，但國內(nèi)已有學(xué)者研究136例直腸癌nCRT后的患者，發(fā)現(xiàn)CTC陽性率高達(dá)61.76%，且其中Ⅲ期、低分化數(shù)量明顯較高，提示CTC陽性者臨床緩解程度較差。因此可以采用CTC檢測評估和隨訪直腸癌nCRT后的患者[27]。

2.9 深部組織穿刺 深部組織穿刺，是指將超聲技術(shù)和細(xì)針穿刺相結(jié)合的一種檢查手段，通過超聲探頭引導(dǎo)進(jìn)入人體內(nèi)行超聲掃描，從而獲得較清楚的圖像，且通過管道刺入目標(biāo)組織，以獲得目標(biāo)細(xì)胞和組織用于病理學(xué)檢查的方法。通過局部超聲引導(dǎo)下準(zhǔn)確獲得病灶的節(jié)點位置及范圍，局部麻醉后，經(jīng)過18 G自動活檢針多點穿刺，獲得長度為2 cm深部病理組織，對病理組織進(jìn)行活檢，分析活檢組織的病變性質(zhì)，能夠評估腫瘤浸潤的深度。且對于nCRT后<1 cm的病灶，深部組織穿刺較內(nèi)鏡、MRI、CT更加具有優(yōu)勢，能夠通過超聲準(zhǔn)確定位，進(jìn)而穿刺判斷有無活性腫瘤細(xì)胞殘存[28]。因此對于考慮在影像學(xué)上判斷達(dá)到y(tǒng)cT0期的患者但懷疑原發(fā)灶殘存活性腫瘤細(xì)胞者，建議行深部組織穿刺，明確病理性質(zhì)及病灶深度，這樣可以充分避免內(nèi)鏡、直腸腔內(nèi)超聲、MRI因病灶放化療后出現(xiàn)局部纖維化、水腫、炎癥所致的影響，提升臨床評估準(zhǔn)確性。

3 直腸癌nCRT后的臨床決策

3.1 根治性切除術(shù) 根治性全直腸系膜切除(total mesorectal excision，TME)是直腸癌nCRT后的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。主要用于非cCR及高危因素近臨床完全緩解期(near-cCR)的患者。相比局部切除，接受根治性TME的患者的局部復(fù)發(fā)率和5年生存率分別為0.7%和92.6%，有著顯著的療效[29]。但是根據(jù)CARTS研究報道，降期為ycT0～2接受直腸癌TME根治性手術(shù)的患者，ypCR率達(dá)到44.6%，存在過度治療的情況，而且對比術(shù)前臨床分期與手術(shù)病理分期存在臨床T分期過高的情況[30]。對于行根治術(shù)切除的這部分患者，術(shù)后會出現(xiàn)吻合口瘺、前切除綜合征、性功能下降，排尿功能障礙、永久性造口相關(guān)并發(fā)癥等一系列問題，嚴(yán)重降低生活質(zhì)量。

3.2 局部切除術(shù) 經(jīng)肛內(nèi)鏡下顯微手術(shù)(transanal endoscopic microsurgery，TEM)是直腸癌nCRT后首選的局部切除方式，是直腸癌能夠保留器官的重要治療手段。局部切除精確全層的切除病灶，肛門括約肌功能可以完整保留，對于直腸癌nCRT后的原發(fā)病灶進(jìn)行精準(zhǔn)分期，能夠有效降低局部復(fù)發(fā)率，與根治性手術(shù)相比具有創(chuàng)傷小等優(yōu)勢[31]。主要用于無高危因素 near-cCR的患者，分期

3.3 W&W W&W，是指直腸癌nCRT后出現(xiàn)cCR的患者可以暫時不實行根治性手術(shù)，通過密切的隨訪觀察，以期得到持續(xù)cCR從而避免不必要手術(shù)的治療。W&W具有保留患者直腸反射弧、保留直腸及肛門的器官功能、避免手術(shù)損傷和并發(fā)癥風(fēng)險的重要意義，但是在W&W期間患者會存在局部再生以及發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，而且密切隨訪會增加患者的心理、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[32]。現(xiàn)階段我國指南中W&W的評估方式是依據(jù)內(nèi)鏡、直腸指診、MRI、CEA的結(jié)果進(jìn)行評估。國內(nèi)外對于cCR的評估標(biāo)準(zhǔn)都不盡相同，見表1。其中主流的3種觀點是：①巴西學(xué)者Habr-Gama提出的標(biāo)準(zhǔn)，即新輔助治療8周后內(nèi)鏡檢查無殘留潰瘍、腫物或直腸壁不規(guī)則改變；活檢陰性；MRI殘留有低信號；DWI上無腫瘤攣縮征象；PET-CT上腸壁無殘留攝取[33]。②ESMO指南標(biāo)準(zhǔn)：直腸指檢未觸及腫塊或潰瘍；內(nèi)鏡檢查下除扁平瘢痕、毛細(xì)血管擴(kuò)張或黏膜蒼白外無其他改變；多點活檢陰性；MRI或直腸超聲未見原發(fā)部位及淋巴引流區(qū)域腫瘤殘余；CEA正常[34]。③美國紀(jì)念斯隆凱瑟琳癌癥中心(MSKCC)診斷標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)鏡下見病灶扁平白色瘢痕、有新生毛細(xì)血管、無潰瘍無結(jié)節(jié)，活檢無腫瘤殘留；直腸指診正常；直腸MRI的T2WI提示瘤床區(qū)域未見明確腫瘤信號，可表現(xiàn)為T2WI低信號或與正常腸壁等信號相同且無可疑淋巴結(jié)；CEA正常；盆腔CT未見復(fù)發(fā)征象[35]。cCR的評估是W&W策略的重點，但是目前cCR的有效評估飽受爭議，如果過分“嚴(yán)格”的診斷標(biāo)準(zhǔn)就會降低直腸癌患者的保肛率，以及增加非必要手術(shù)的風(fēng)險，會嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，但是對于“放寬”cCR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，就會有局部復(fù)發(fā)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，因此能夠精準(zhǔn)把握cCR評估的有效性，有著重要的臨床指導(dǎo)價值。

表1 各國直腸癌新輔助治療cCR主要診斷方法

4 小結(jié)

根據(jù)巴西學(xué)者Habr-Gama等[31]提出的cCR標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)Smith團(tuán)隊[36]研究回顧性研究分析220例直腸癌nCRT的解剖標(biāo)本及周圍淋巴結(jié)情況，結(jié)果顯示會有61%的pCR的患者不符合cCR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此說明我們現(xiàn)階段直腸癌nCRT后的評估體系仍存在不足之處。

根據(jù)cCR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在直腸癌nCRT結(jié)束8周后行直腸指診、CEA、MRI、內(nèi)鏡活檢等常規(guī)檢查進(jìn)行評估。檢查結(jié)果提示以上4項檢查陽性≥2或懷疑轉(zhuǎn)移者，建議進(jìn)入第一階段評估加查PET-CT判斷可切除條件。若未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，建議直接行全直腸系膜根治性切除；若發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，建議行內(nèi)科轉(zhuǎn)移方案治療。檢查結(jié)果提示4項檢查陽性<2且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移依據(jù)者進(jìn)入第二階段評估，主要根據(jù)內(nèi)鏡活檢、MRI結(jié)果進(jìn)行評估(不符合near-cCR診斷標(biāo)準(zhǔn)者，為陽性結(jié)果，反之為陰性),見圖1。評估結(jié)果如下：①對于內(nèi)鏡活檢提示陽性者，即病理見有腫瘤細(xì)胞殘存，不符合cCR及near-cCR的標(biāo)準(zhǔn)，即使MRI陰性也需要行根治性切除。②對于內(nèi)鏡活檢、MRI均為陰性，且CEA、直腸指診未見異常者，即為cCR，建議行W&W策略；如果CEA升高、或直腸指診懷疑有異常者，建議行PET-CT和深部組織穿刺。③若PET-CT和深部組織穿刺均為陰性，為高風(fēng)險W&W人群，建議加強(qiáng)W&W期間的隨訪頻率。④若PET-CT陰性，穿刺陽性者按照局部切除處理，根據(jù)術(shù)后病理再決定是否追加后續(xù)治療。⑤只要PET-CT出現(xiàn)陽性者進(jìn)入第一階段評估可切除條件。對于內(nèi)鏡活檢為陰性、MRI為陽性者，即MRI結(jié)果提示病灶有部分中等信號，建議行PET-CT和深部組織穿刺補(bǔ)充評估。⑥若PET-CT、深部組織穿刺均為陰性者，即為無高危因素的近cCR者，建議行局部切除策略。⑦若PET-CT陰性、深部組織穿刺為陽性者，即為非cCR者，建議行根治性切除。⑧若PET-CT出現(xiàn)陽性的情況，則需要進(jìn)入第一階段再次評估。詳見圖1。

圖1 直腸癌nCRT評估路線圖

總而言之，現(xiàn)階段cCR的評估體系仍存在不足之處，但是希望通過直腸指診、CEA、內(nèi)鏡、MRI與PET-CT、深部組織穿刺等方式相結(jié)合方式，對nCRT后的患者進(jìn)行綜合評估分析，能夠有效提升cCR的準(zhǔn)確性，達(dá)到精準(zhǔn)分層治療的目的。使真正達(dá)到cCR的患者不再遭受手術(shù)的創(chuàng)傷和風(fēng)險，同樣也會避免假陰性患者出現(xiàn)消極等待的現(xiàn)象，以期最大程度地提升患者的生存質(zhì)量。