嗜黏蛋白阿克曼氏菌生理活性及其對(duì)母乳寡糖代謝的研究進(jìn)展

高瑋，付曉丹，辜自強(qiáng)，朱常亮，肖夢(mèng)詩(shī)，牟海津

（中國(guó)海洋大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，山東 青島 266003）

嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）的研究歷史較短，2004年Derrien等[1]首次從一個(gè)健康成人糞便中分離出了一株A.muciniphila，并將其命名為MucT（美國(guó)菌種保藏中心的菌株編號(hào)為ATCC BAA-835，德國(guó)微生物菌種保藏中心的菌株編號(hào)為DSM 22959）。A.muciniphila是目前唯一一種在腸道中被發(fā)現(xiàn)的疣微菌門菌種，近年來成為腸道微生態(tài)和益生菌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[1]。A.muciniphila與宿主健康之間存在密切的聯(lián)系，在成人體內(nèi)，A.muciniphila豐度的減少與肥胖等代謝疾病和潰瘍性結(jié)腸炎等炎癥性腸病有關(guān)[2-4]；在嬰兒體內(nèi)，A.muciniphila的減少與免疫系統(tǒng)受損和過敏性皮炎的發(fā)展有關(guān)[5]。本文對(duì)A.muciniphila的生理特性及其對(duì)母乳寡糖（human milk oligosaccha rides，HMOs）的代謝規(guī)律進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為A.muciniphila在藥物和保健食品的開發(fā)以及探索A.muciniphila、HMOs和嬰兒腸道健康之間的互作機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 A.muciniphila的生理特性

A.muciniphila在健康成年人的腸道中占細(xì)菌總數(shù)的3%～5%，是人類腸道中一種常見的有益菌[6]。除結(jié)腸外，A.muciniphila定植的部位還包括人乳、口腔、胰腺、膽道系統(tǒng)、小腸和闌尾，在這些部位定植的A.muciniphila對(duì)宿主產(chǎn)生的功能活性可能與在結(jié)腸黏膜層定植的A.muciniphila有所不同[7-8]。母乳中存在的A.muciniphila可以在母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道內(nèi)存活[8]，也能在嬰兒出生后1年內(nèi)穩(wěn)定定植在腸道內(nèi)，最終達(dá)到與健康成年人相同的豐度水平[9]，因此嬰兒腸道微生物群發(fā)育狀態(tài)及多樣性在一定程度上可以根據(jù)腸道中該菌的定植情況來評(píng)價(jià)[10]。此外，A.muciniphila分布于多種動(dòng)物的腸道中，說明該菌在自然界中分布廣泛[11-13]。A.muciniphila的基本生理特性主要包括：1）在含有黏蛋白的瓊脂培養(yǎng)基上，菌落呈不透明的純白色，直徑一般不超過1 mm；2）革蘭氏陰性，不產(chǎn)芽孢，沒有鞭毛，不運(yùn)動(dòng)；3）嚴(yán)格厭氧，最適生長(zhǎng)溫度37℃，最適生長(zhǎng)pH值為6.5，當(dāng)pH值低于5.5或高于8.0時(shí)該菌不生長(zhǎng)；4）黏蛋白作為該菌主要碳源和氮源，在含有黏蛋白的培養(yǎng)基中，該菌可以單個(gè)或成對(duì)存在，單個(gè)菌體為直徑不到1 μm的球形或者橢球形，很少呈鏈狀生長(zhǎng)，但會(huì)出現(xiàn)菌體聚集的現(xiàn)象；5）在黏蛋白培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的細(xì)胞存在絲狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可能有助于細(xì)菌在胃腸道上皮中的黏附和定植[1]。MucT細(xì)胞結(jié)構(gòu)圖見圖1。

圖1 MucT細(xì)胞結(jié)構(gòu)圖Fig.1 The morphological characterization of MucT

近年來，國(guó)內(nèi)外體內(nèi)研究表明，多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)能提高腸道內(nèi)A.muciniphila的豐度。例如，海藻來源的巖藻多糖[14]，富含古洛糖醛酸和甘露糖醛酸的海藻酸鈉低聚糖[15]，富含半乳糖、甘露糖和葡萄糖的滸苔多糖[16]，富含甘露糖的沼澤紅假單胞菌胞外多糖[17]以及低聚半乳糖[18]均可以促進(jìn)宿主腸道中A.muciniphila的增殖。Derrein等[19]也發(fā)現(xiàn)海藻酸鈉低聚糖、蝦青素、多酚類物質(zhì)、一些抗生素類物質(zhì)如二甲雙胍和萬古霉素等對(duì)A.muciniphila增殖有明顯促進(jìn)作用。此外，Li等[20]制備的含有豐富的葡萄糖、巖藻糖、半乳糖、甘露糖、甘露糖醛酸、古洛糖醛酸的海帶提取物同樣能夠提高小鼠腸道中A.muciniphila豐度。

2 A.muciniphila的功能活性及功能性蛋白

2.1 A.muciniphila的功能活性及應(yīng)用前景

A.muciniphila被認(rèn)為是一種很有應(yīng)用潛力的候選益生菌[21]，能對(duì)宿主發(fā)揮多種活性功能。它在宿主體內(nèi)的豐度與結(jié)腸炎[22]、2型糖尿病[23]、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化[24]等諸多疾病呈負(fù)相關(guān)，可以改善脂代謝、調(diào)節(jié)免疫[25]、改善腸道屏障[4]、預(yù)防酒精性肝病[26]等。

在改善代謝方面，多項(xiàng)研究表明，A.muciniphila的豐度與小鼠和人類的體重成反比[27-29]，肥胖患者腸道內(nèi)A.muciniphila的基線水平與空腹血糖、腰臀比和皮下脂肪細(xì)胞直徑呈負(fù)相關(guān)[30]。在限制能量攝入6周后，體內(nèi)A.muciniphila豐度高的患者胰島素敏感性和其他與肥胖相關(guān)的臨床指標(biāo)顯著改善[30]。與正常的受試者相比，處于糖尿病前期和患2型糖尿病的受試者體內(nèi)A.muciniphila的豐度降低[31]。Chelakkot等[32]發(fā)現(xiàn)健康人糞便比2型糖尿病患者的糞便中含有更多的A.muciniphila胞外囊泡。目前已有多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)使用A.muciniphila進(jìn)行直接干預(yù)，以評(píng)估其治療代謝性疾病的有效性，研究表明，灌胃A.muciniphila活菌或其胞外囊泡均能改善糖尿病和肥胖小鼠的代謝功能[32-34]。脂多糖是腸道通透性的一個(gè)指標(biāo)，服用活的A.muciniphila后，肥胖小鼠的血液中脂多糖水平顯著降低[33]。臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)經(jīng)過巴氏殺菌的A.muciniphila同樣具有抗糖尿病作用，Depommier等[35]每日給超重、肥胖或胰島素抵抗的志愿者口服1010個(gè)經(jīng)過巴氏殺菌或活的菌體細(xì)胞，持續(xù)3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)志愿者對(duì)經(jīng)過巴氏殺菌或活的菌體細(xì)胞的耐受性較好，同時(shí)伴隨著胰島素抵抗的改善、胰島素血癥和血漿總膽固醇的降低，且該給藥方式對(duì)人體安全性高。

患有特應(yīng)性疾病（過敏性鼻炎、過敏性哮喘及特應(yīng)性皮炎等）的兒童腸道內(nèi)A.muciniphila數(shù)量減少，說明該菌在改善機(jī)體免疫方面也發(fā)揮潛在作用[36]。在特應(yīng)性兒童腸道內(nèi)，A.muciniphila的低水平與免疫功能低下之間存在相關(guān)性，該菌能夠與腸上皮細(xì)胞相互作用，產(chǎn)生白細(xì)胞介素8以發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[5]。此外，A.muciniphila數(shù)量的減少與炎癥性腸病的發(fā)生也密切相關(guān)，與健康人相比，炎癥性腸病患者腸黏膜中A.muciniphila的豐度顯著降低[2-3]。Kang等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，A.muciniphila胞外囊泡可以調(diào)節(jié)腸道免疫和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并改善右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎。

Grander等[26]研究酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）對(duì)腸道A.muciniphila豐度的影響以及A.muciniphila給藥對(duì)ALD的影響，發(fā)現(xiàn)與健康人相比，ALD患者的糞便中A.muciniphila的豐度降低，且該菌間接與肝臟疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)；A.muciniphila的干預(yù)能夠改善ALD患者的肝損傷、脂肪肝和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，從而減輕ALD相關(guān)癥狀。Wu等[38]發(fā)現(xiàn)A.muciniphila可通過恢復(fù)健康的腸道微生物群落從而改善ALD；A.muciniphila可促進(jìn)肝臟細(xì)胞的抗凋亡因子表達(dá)，同時(shí)下調(diào)導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡的凋亡誘導(dǎo)配體及對(duì)應(yīng)受體的表達(dá)，進(jìn)而改善免疫介導(dǎo)的肝損傷。

有研究表明A.muciniphila干預(yù)能夠促進(jìn)宿主腸道中雙歧桿菌增殖，通過激活色氨酸代謝途徑來產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)性犬尿酸等神經(jīng)活性物質(zhì)，且該菌代謝產(chǎn)生的乙酸和丙酸能夠改善空間工作記憶，進(jìn)而抑制神經(jīng)系統(tǒng)退化[39]。Higarza等[40]也發(fā)現(xiàn)A.muciniphila能逆轉(zhuǎn)高膽固醇飲食誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，包括改善受損的空間工作記憶和新物體識(shí)別能力，同時(shí)使大腦代謝活動(dòng)恢復(fù)正常。

歐盟食品安全局認(rèn)定經(jīng)巴氏滅菌的A.muciniphila作為新型食品在一定劑量范圍內(nèi)安全[41]，上述研究為開發(fā)治療人類代謝、免疫等疾病的A.muciniphila制劑或者具有保健功能的新食品提供了有力支持[42-43]。A.muciniphila主要活性功能見圖2。

圖2 A.muciniphila主要活性功能Fig.2 The main functional activities of A.muciniphila

2.2 Amuc_1100研究概述

2.2.1 Amuc_1100的結(jié)構(gòu)

通過對(duì)MucT進(jìn)行基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)有一個(gè)特定的IV型菌毛基因簇能夠編碼一類外膜蛋白，其中Amuc_1100蛋白含量最高，其分子量為32 kDa，它的N端為跨膜螺旋結(jié)構(gòu)（第1個(gè)～第32個(gè)氨基酸殘基），第65個(gè)～第80個(gè)氨基酸序列包含一個(gè)coiled-coil結(jié)構(gòu)域。該蛋白是目前A.muciniphila中研究最為深入的一個(gè)蛋白，其對(duì)宿主健康發(fā)揮的眾多功能活性也陸續(xù)被挖掘。當(dāng)前已經(jīng)有研究通過異源表達(dá)的方法來高效獲得Amuc_1100，并單獨(dú)應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來探索該蛋白在醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用潛力[42，44]。Amuc_1100結(jié)構(gòu)示意圖見圖3。

圖3 Amuc_1100結(jié)構(gòu)示意圖Fig.3 Schematic representation of Amuc_1100

2.2.2 Amuc_1100的特性及功能活性

研究證明A.muciniphila的外膜蛋白Amuc_1100也能夠單獨(dú)發(fā)揮改善宿主健康的功能，例如，通過減少結(jié)腸中的浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞來抑制結(jié)腸炎以及結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌[45]。與未經(jīng)處理的高脂飲食小鼠相比，Amuc_1100干預(yù)能夠防止小鼠體重增加、減少體脂積累、改善葡萄糖耐量以及治療高脂飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥，且效果和巴氏殺菌的A.muciniphila相近[42]。Mulhall等[46]的研究發(fā)現(xiàn)Amuc_1100給藥能夠改善假單胞菌引起的牙周炎。Cheng等[47]發(fā)現(xiàn)Amuc_1100可通過改善腸道菌群、提高腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平、抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)來減輕小鼠抑郁癥狀。Wang等[48]發(fā)現(xiàn)，Amuc_1100能通過激活Toll樣受體2來促進(jìn)腸嗜鉻細(xì)胞對(duì)5-羥色胺的生物合成，從而改善抗生素治療后小鼠的胃腸運(yùn)動(dòng)功能，并恢復(fù)腸道微生物群的豐度和物種多樣性。

Amuc_1100有較好的耐熱性，經(jīng)過巴氏殺菌后仍能夠發(fā)揮功能活性。Plovier等[42]發(fā)現(xiàn)活的或經(jīng)過巴氏殺菌的A.muciniphila以及對(duì)人體健康有益的外膜蛋白Amuc_1100對(duì)人體是安全的，尤其是巴氏殺菌后的A.muciniphila在提高有益代謝物（如腸道多胺、短鏈脂肪酸、2-羥基丁酸和多種膽汁酸）濃度方面比活菌更有效[49]。給高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠口服經(jīng)過巴氏殺菌處理的Amuc_1100后，小鼠的體脂、血漿甘油三酯水平、糖耐量、胰島素抵抗和代謝內(nèi)毒素血癥等均有所改善[45，50]，而口服經(jīng)過巴氏殺菌的MucT菌體細(xì)胞后，上述效果較活菌更顯著，推測(cè)巴氏殺菌能夠提高宿主對(duì)Amuc_1100的可獲得性，進(jìn)而增強(qiáng)A.muciniphila對(duì)宿主健康的改善效果。

2.2.3 Amuc_1100的應(yīng)用前景

A.muciniphila活菌具有培養(yǎng)成本高、嚴(yán)格厭氧以及增殖效率低的局限性，限制了活菌益生產(chǎn)品的開發(fā)和臨床應(yīng)用。外膜蛋白Amuc_1100在改善機(jī)體代謝、免疫功能以及腸道屏障等方面表現(xiàn)出和活菌相近的應(yīng)用價(jià)值，到目前為止，該蛋白是A.muciniphila中功能性研究最明確、應(yīng)用價(jià)值和認(rèn)可度最高的一種蛋白，且該蛋白活力穩(wěn)定，耐巴氏殺菌，因而在臨床等領(lǐng)域更有應(yīng)用優(yōu)勢(shì)[51]。高效獲取Amuc_1100成為當(dāng)前的研究重點(diǎn)，目前最可行和常用的方法是通過構(gòu)建原核表達(dá)系統(tǒng)來快速獲取高純度、高產(chǎn)量的Amuc_1100[52-55]。Amuc_1100具有成為未來藥物開發(fā)的候選物質(zhì)的潛力[44]，因而后續(xù)聚焦于這種蛋白的高效獲取以及深入的活性探究可為未來功能性食品和靶向藥物開發(fā)提供新方向。

2.3 其它功能性蛋白

A.muciniphila的其他功能性蛋白也逐漸被研究。Meng等[56]在大腸桿菌中異源表達(dá)了A.muciniphila的重組蛋白Amuc_1434，發(fā)現(xiàn)該蛋白可以降解結(jié)直腸癌患者腸道黏膜層高度表達(dá)的黏蛋白2，通過腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體來介導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑，進(jìn)而抑制人結(jié)腸腺癌細(xì)胞的活力，發(fā)揮輔助治療宿主癌癥的作用。還有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)A.muciniphila能夠促進(jìn)高脂飲食誘導(dǎo)的C57BL/6J小鼠產(chǎn)熱和胰高血糖素樣肽-1分泌，而A.muciniphila分泌的一種分子量為84 kDa的蛋白P9也能夠發(fā)揮相同的作用[57]。

3 A.muciniphila與母乳寡糖（HMOs）互作關(guān)系研究

3.1 HMOs概述

母乳中含有多種生物活性因子，其中HMOs是含量?jī)H次于脂肪和乳糖的第三大固體成分，通常由3個(gè)～10個(gè)單糖組成，主要組成單糖為葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、巖藻糖和N-乙酰神經(jīng)氨酸（唾液酸）[58]，可以分為中性寡糖和酸性寡糖，前者大部分為巖藻糖基寡糖，后者通常含有唾液酸或者硫酸鹽，其中17種主要HMOs分別為2'-巖藻糖基乳糖（2'-fucosyllactose，2'-FL）、3-巖藻糖基乳糖（3-fucosyllactose，3-FL）、乳糖二巖藻四糖（lactodifucotetraose，DFL）、6'-唾液酸乳糖（6'-sialyllactose，6'-SL）、3'-唾液酸乳糖（3'-sialyllactose，3'-SL）、乳酰-N-四糖（lacto-N-tetraose，LNT）、乳酰-N-新四糖（lacto-N-neotetraose，LNnT）、乳酰-N-巖藻五糖I（lacto-N-neotetraose I，LNFP I）、乳酰-N-巖藻五糖II（lacto-N-neotetraose II，LNFP II）、乳酰-N-巖藻五糖III（lacto-N-neotetraose III，LNFP III）、乳酰-N-巖藻五糖Ⅴ（lacto-N-neotetraose Ⅴ，LNFPⅤ）、二唾液酸乳糖-N-四糖（disialyllacto-N-tetraose，DSLNT）、唾液酸乳糖-N-四糖 a（sialyllacto-N-tetraose a，LST a）、唾液酸乳糖-N-四糖 b（sialyllacto-N-tetraose b，LST b）、乳酰-N-二巖藻糖 I（lacto-N-difucotetraose I，LNDFH I）、乳酰-N-六糖（lacto-N-hexaose，LNH）、單巖藻基乳糖-N-六糖 III（monofucosyllacto-N-hexaose III，MFLNH III）。母乳中主要HMOs的結(jié)構(gòu)見圖4。

圖4 母乳中主要HMOs的結(jié)構(gòu)Fig.4 Structures of the main HMOs in human milk

越來越多的研究表明，HMOs不能被嬰兒腸道直接吸收，而是進(jìn)入大腸后黏附在腸壁上，通過促進(jìn)腸道內(nèi)優(yōu)勢(shì)菌（如雙歧桿菌、乳酸桿菌和A.muciniphila）的定植和生長(zhǎng)，在調(diào)節(jié)嬰兒腸道健康方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[59]。另一方面，腸道上皮細(xì)胞上的糖蛋白末端糖鏈與HMOs結(jié)構(gòu)相似，存在于腸道中的HMOs可以作為誘餌受體與致病菌結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮抗菌活性，使致病菌無法定植于腸道[60]。此外，HMOs有利于嬰兒免疫系統(tǒng)的成熟，提高嬰兒大腦的認(rèn)知能力[61]。2'-巖藻糖基乳糖（2'-FL）是母乳中含量最豐富的低聚糖，具有獨(dú)特的生物學(xué)效應(yīng)，臨床研究表明，添加2'-FL的奶粉對(duì)嬰兒安全且耐受性良好，服用添加2'-FL奶粉的嬰兒的免疫發(fā)育狀況與母乳喂養(yǎng)的嬰兒相似[62]。3-FL是唯一一種濃度隨著哺乳時(shí)間延長(zhǎng)而增加的寡糖，研究表明，3-FL能夠降低有害細(xì)菌導(dǎo)致腸道微生物群失衡的風(fēng)險(xiǎn)，并選擇性地刺激有益菌的生長(zhǎng)[63]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的HMOs有200多種，但是被批準(zhǔn)應(yīng)用于食品和保健品的只有2'-FL、3-FL和LNnT。

3.2 A.muciniphila對(duì)HMOs代謝能力的研究

A.muciniphila能夠在缺氧的黏液層定植，并降解黏液層中的黏蛋白。黏蛋白中的寡糖主要由N-乙酰半乳糖胺、N-乙酰氨基葡萄糖、半乳糖、N-乙酰神經(jīng)氨酸、巖藻糖或硫酸鹽組成，A.muciniphila可以利用黏蛋白作為唯一的碳源和氮源[64-65]。黏蛋白中發(fā)現(xiàn)的寡糖與母乳中的寡糖在組成和結(jié)構(gòu)上存在相似性，由此推測(cè)A.muciniphila也具有降解HMOs的潛力。通過對(duì)多株A.muciniphila的全基因組進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)所有菌株均含有能夠表達(dá)所有降解HMOs的酶，包括β1-3/4半乳糖苷酶、α1-2/3/4巖藻糖苷酶、α2-3/6唾液酸酶和β1-3/6 N-乙酰氨基葡萄糖苷酶[66-69]，Kostopoulos等[69]評(píng)價(jià)MucT對(duì)2'-FL、3-FL、LNnT、LNFP I、LNFP II、LNFP III、LNFP Ⅴ、6'-SL、3'-SL、DFL、LNT 和乳糖的利用情況，結(jié)果表明，MucT對(duì)2'-FL的利用率高達(dá)99.6%，對(duì)3'-SL的利用率達(dá)到97.5%，對(duì)其它寡糖也均有不同程度的利用。

Guo等[67]將39個(gè)鼠源和人源的A.muciniphila株劃分為 4 個(gè)系統(tǒng)群（AmI、AmII、AmIII和 AmIV），每個(gè)系統(tǒng)群分別表現(xiàn)出不同的功能特征。Luna等[68]分別在4個(gè)系統(tǒng)群中各選取一株菌，并評(píng)價(jià)這些菌在補(bǔ)充HMOs的黏蛋白培養(yǎng)基上的生長(zhǎng)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4株菌均能利用 2'-FL、3-FL、LNT、LNnT 和 6'-SL 這 5種HMOs以促進(jìn)自身增殖和代謝，其中AmIV的代表性菌株CSUN-19在添加5種HMOs的試驗(yàn)組中均表現(xiàn)出最好的生長(zhǎng)狀態(tài)，但是對(duì)5種HMOs的利用率低于其它3個(gè)系統(tǒng)群的代表性菌株。根據(jù)HMOs和A.muciniphila相互作用的菌株特異性和底物偏好性，推測(cè)不同A.muciniphila菌株在不同喂養(yǎng)模式（母乳喂養(yǎng)或非母乳喂養(yǎng)）嬰兒腸道中的早期定植模式也存在差異。A.muciniphila的HMOs降解酶見圖5。

圖5 A.muciniphila的HMOs降解酶Fig.5 HMOs degradation enzymes of A.muciniphila

3.3 HMOs的利用對(duì)A.muciniphila益生功能的影響

A.muciniphila具有降解母乳中主要寡糖的能力，這些寡糖首先被降解為單糖（葡萄糖、半乳糖、巖藻糖、N-乙酰氨基葡萄糖和唾液酸），被A.muciniphila和腸道內(nèi)其他有益菌利用。短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）是腸道有益菌最常見的功能性代謝產(chǎn)物。研究表明，A.muciniphila利用母乳寡糖后產(chǎn)生的SCFAs主要包括乙酸、丙酸和琥珀酸[68]。乙酸是大部分膳食纖維被腸道益生菌利用后的主要代謝物，能夠被機(jī)體的各個(gè)組織器官吸收，而組織細(xì)胞進(jìn)一步攝取和代謝被吸收進(jìn)入血液的乙酸是機(jī)體獲取能量的有效途徑，研究表明，乙酸具有降低血糖和胰島素含量的功能；丙酸可降低肝臟和血漿中脂肪酸含量，抑制炎癥因子的產(chǎn)生，并可能影響瘦素的產(chǎn)生，從而具有預(yù)防肥胖和2型糖尿病的潛在功能[70]。巖藻糖作為母乳寡糖重要組成部分，能被A.muciniphila代謝產(chǎn)生1，2-丙二醇，而1，2-丙二醇能夠被霍氏真桿菌（Eubacterium hallii）和羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）利用進(jìn)而產(chǎn)生丙酸[71-72]。A.muciniphila降解HMOs后會(huì)產(chǎn)生唾液酸，唾液酸會(huì)促進(jìn)其他腸道細(xì)菌的生長(zhǎng)，如短雙歧桿菌、活潑瘤胃球菌和脆弱擬桿菌[73-75]。此外，A.muciniphila在含有母乳的培養(yǎng)基中生長(zhǎng)時(shí)，Amuc_1100的豐度顯著增加，該蛋白在嬰兒腸道中的表達(dá)被上調(diào)可能有助于早期免疫成熟和腸道健康[55]。

3.4 HMOs的利用對(duì)A.muciniphila豐度的影響

嬰兒腸道微生物群受多種因素影響，如分娩方式、環(huán)境和飲食方式（母乳喂養(yǎng)或配方奶粉喂養(yǎng)）等。母乳中存在的寡糖具有促進(jìn)嬰兒腸道有益菌（如雙歧桿菌和乳酸桿菌）定植和促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞的發(fā)育成熟等作用[59，63]。Gómez-Gallego 等[76]比較了母乳喂養(yǎng)和配方奶粉喂養(yǎng)的新生BALB/c小鼠（14日齡）腸道菌群的差異，結(jié)果表明，母乳喂養(yǎng)的BALB/c新生小鼠的總細(xì)菌數(shù)、A.muciniphila、雙歧桿菌、乳酸桿菌等的數(shù)量均高于配方喂養(yǎng)的小鼠。Miklavcic等[77]研究了荷蘭小仔豬在接受人乳和牛乳飼養(yǎng)后腸道菌群的差異，研究結(jié)果表明，在飼養(yǎng)的第16天，接受人乳飼養(yǎng)的仔豬腸道菌群中A.muciniphila豐度顯著高于牛乳飼養(yǎng)組（P＜0.05）。Zhu等[78]比較了不同喂養(yǎng)方式的嬰兒腸道菌群的差異性，選用的研究對(duì)象均為足月出生且年齡小于1月的嬰兒，分別母乳喂養(yǎng)或者配方奶粉喂養(yǎng)4個(gè)月后收集糞便樣本，通過對(duì)16S rRNA基因的V4區(qū)進(jìn)行MiSeq測(cè)序來分析糞便微生物區(qū)系，結(jié)果表明，母乳喂養(yǎng)組的A.muciniphila的豐度高于配方奶粉喂養(yǎng)組。Li等[79]研究了東北地區(qū)77例健康嬰兒糞便樣品的微生物群和代謝產(chǎn)物組成，并確定了不同喂養(yǎng)方式的差異，結(jié)果表明純母乳喂養(yǎng)嬰兒的糞便樣品中含有豐富的雙歧桿菌和乳酸桿菌，還有少量的A.muciniphila，而純配方奶喂養(yǎng)的嬰兒則具有豐富的擬桿菌和布勞特氏菌。

4 展望

A.muciniphila作為下一代益生菌的候選者，不僅能夠有效利用人類胃腸道分泌的黏蛋白，而且與宿主的代謝和免疫反應(yīng)有重要聯(lián)系。近年來，針對(duì)A.muciniphila的研究大部分局限于模式菌株MucT，也有部分研究從人和其它哺乳動(dòng)物糞便中篩選得到新菌株[67-68，80]，研究發(fā)現(xiàn)不同菌株在生理特性方面有較高相似性，在基因水平具有較高保守性，而目前針對(duì)不同來源菌株在基因組水平上和改善宿主健康方面的差異性的研究不足，此外，挖掘不同菌株的母乳寡糖代謝相關(guān)基因以及對(duì)母乳寡糖的利用能力可能對(duì)揭示不同菌株益生功能的差異性具有關(guān)鍵作用。在1月齡嬰兒體內(nèi)發(fā)現(xiàn)A.muciniphila的存在，但對(duì)該菌在嬰兒腸道中的作用研究較少。HMOs是人乳中含量豐富的成分，在結(jié)構(gòu)上與組成黏蛋白的寡糖相似，HMOs對(duì)于促進(jìn)嬰兒腸道健康有多種好處，包括促進(jìn)嬰兒腸道發(fā)育和增強(qiáng)腸道免疫功能等。盡管A.muciniphila能夠利用母乳中的大部分寡糖，然而A.muciniphila、HMOs和嬰兒腸道健康的互作機(jī)制仍然有待進(jìn)一步挖掘，從而為闡述該菌對(duì)嬰兒早期腸道發(fā)育和健康方面發(fā)揮的具體作用以及該菌在實(shí)際藥物和食品開發(fā)中的應(yīng)用提供參考。