基于Cochrane偏倚評(píng)估工具及CONSORT-中藥復(fù)方評(píng)價(jià)補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療慢性心力衰竭隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)與報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)

★ 潘巧晶 曾建斌 萬(wàn)蟬俊 吳炳林（.江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 南昌 330004；.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是指以心臟的收縮和（或）舒張功能異常以致泵血能力下降不能滿(mǎn)足器官組織需求的慢性綜合征，呼吸困難、液體潴留是常見(jiàn)表現(xiàn)，其病因復(fù)雜，臨床常表現(xiàn)為多個(gè)原發(fā)病致病，一般呈現(xiàn)為穩(wěn)定、惡化或失代償狀態(tài)?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2018》中推算中國(guó)心力衰竭患者達(dá)450萬(wàn)人次［1］，而China—HF研究顯示，住院心衰患者的病死率為 4.1%［2］。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為心力衰竭主要與心臟重塑有關(guān)，包括神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子系統(tǒng)，其主要依靠西醫(yī)藥物：利尿劑、RASSA阻斷劑和β受體阻滯劑三大藥物為主，輔以洋地黃制劑的綜合治療［3］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性心衰為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，中醫(yī)證型可概括為氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀、陽(yáng)氣虧虛血瘀3種基本證型［4］。治法以益氣活血為基礎(chǔ)，依據(jù)患者不同臨床表現(xiàn)辨證施治。補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，相關(guān)藥理研究［5］表明其可明顯改善血液的濃、黏、凝、聚狀態(tài)，被廣泛應(yīng)用于臨床的多種疾病。其對(duì)心衰患者的治療有著良好的作用，且無(wú)明顯不良反應(yīng)［6］。

本研究采用Cochrane偏倚評(píng)估工具［7］及CONSORT-中藥復(fù)方［8-9］來(lái)對(duì)補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療慢性心衰的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，為日后臨床研究人員實(shí)施相關(guān)臨床試驗(yàn)提供借鑒。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究應(yīng)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）符合公認(rèn)的慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）實(shí)驗(yàn)組明確使用補(bǔ)陽(yáng)還五湯或以補(bǔ)陽(yáng)還五湯為基本方的中藥方劑（不限劑型）或結(jié)合其他療法的干預(yù)措施；（4）文獻(xiàn)資料完整可靠。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）綜述、理論研究、經(jīng)驗(yàn)類(lèi)文獻(xiàn)；（2）會(huì)議、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類(lèi)文獻(xiàn)；（3）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（4）非隨機(jī)對(duì)照研究；（5）回顧性研究；（6）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（7）數(shù)據(jù)不完整及非中文文獻(xiàn)；（8）其它文獻(xiàn)：如個(gè)案報(bào)道、非補(bǔ)陽(yáng)還五湯或其基礎(chǔ)方為干預(yù)措施的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。

1.3 文獻(xiàn)收集方法

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普（VIP）、萬(wàn)方（WF）。檢索詞通過(guò)手工檢索：檢索文獻(xiàn)來(lái)自所有中文期刊及已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索日期均從建庫(kù)截止到2020年4月1號(hào)。檢索結(jié)果下載后用Note Express 3.2軟件進(jìn)行管理，用WPS表格進(jìn)行文獻(xiàn)資料提取分析。檢索策略為：疾病的限定詞為“慢性心力衰竭”或“慢性充血性心力衰竭”或“慢性心衰”或“慢性心功能不全”或“充血性心力衰竭”；干預(yù)措施的限定詞為“補(bǔ)陽(yáng)還五湯”進(jìn)行檢索。

1.4 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)方法

采用Cochrane偏倚評(píng)估工具，對(duì)納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，CONSORT-中藥復(fù)方來(lái)評(píng)價(jià)報(bào)告質(zhì)量，計(jì)算Cochrane偏倚評(píng)估工具和CONSORT-中藥復(fù)方標(biāo)準(zhǔn)中每一條款所報(bào)告的數(shù)量及所占比例。見(jiàn)表1、表2。

2 結(jié)果

2.1 篩選過(guò)程及結(jié)果

共檢索出補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療慢性心力衰竭的文獻(xiàn)412篇，通過(guò)篩查，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，包括：重復(fù)檢出的文獻(xiàn)86篇，綜述、探討、理論研究60篇、會(huì)議7篇、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類(lèi)40篇，重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)1篇，非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)9篇，回顧性文獻(xiàn)10篇，數(shù)據(jù)不完整1篇，其他文獻(xiàn)152篇。最終納入文獻(xiàn)46篇。見(jiàn)圖1。

圖1 篩選過(guò)程及結(jié)果

2.2 發(fā)表時(shí)間

通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)的四大數(shù)據(jù)庫(kù)，所有文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間具體見(jiàn)圖2。整體圖線呈上升趨勢(shì)，2001—2007年此類(lèi)臨床研究文獻(xiàn)篇數(shù)較少，共計(jì)5篇，2011年、2018年、2019年每年均發(fā)表文獻(xiàn)5篇。

圖2 納入研究文獻(xiàn)年度分布圖

2.3 Cochrane偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)

Cochrane偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)情況，見(jiàn)表1。

表1 Cochrane偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)

2.4 CONSORT-中藥復(fù)方評(píng)價(jià)

CONSORT- 中藥復(fù)方評(píng)價(jià)情況見(jiàn)表2。

表2 CONSORT- 中藥復(fù)方評(píng)價(jià)

（續(xù)表2）

3 討論

3.1 Cochrane偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)

（1）選擇偏倚。12篇（26.1%）文獻(xiàn)采用了隨機(jī)數(shù)字表的方法，1篇（2.2%）采用Doll's隨機(jī)表，1篇（2.2%）采用抽簽的方法，故評(píng)定為“低風(fēng)險(xiǎn)”，而其余32篇（69.6%）文獻(xiàn)并沒(méi)有提及恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)分配，大部分只是簡(jiǎn)單描述為“隨機(jī)分組”，并沒(méi)有描述詳細(xì)的措施，故評(píng)定為“不清楚”。46篇文獻(xiàn)中無(wú)（0.0%）文獻(xiàn)描述了分配隱藏和盲法的實(shí)施，因此判定為“不清楚”。（2）執(zhí)行偏倚。無(wú)（0.0%）文獻(xiàn)進(jìn)行了盲法的報(bào)道，判定為“不清楚”。（3）失訪偏倚。45篇（97.8%）文章中無(wú)缺失數(shù)據(jù)或缺失數(shù)據(jù)不影響結(jié)局，評(píng)定為“低風(fēng)險(xiǎn)”，1篇（2.2%）數(shù)據(jù)不完整且沒(méi)有給出原因，故評(píng)定為“高風(fēng)險(xiǎn)”。（4）發(fā)表偏倚。所納入的全部文獻(xiàn)均無(wú)報(bào)告注冊(cè)信息，無(wú)法獲得試驗(yàn)方案，因此無(wú)法評(píng)估是否選擇性報(bào)道，判定為“不清楚”。（5）其它偏倚。1篇（2.2%）文獻(xiàn)未對(duì)基線情況進(jìn)行詳細(xì)描述，評(píng)定為高風(fēng)險(xiǎn)，余45篇（97.8%）文獻(xiàn)在其報(bào)告上信息并不全面，無(wú)法進(jìn)行判斷，評(píng)定為“不清楚”。

3.2 CONSORT-中藥復(fù)方評(píng)價(jià)

3.2.1 文題、摘要、關(guān)鍵詞 一篇文章適合的文題、摘要和關(guān)鍵詞是讀者準(zhǔn)確檢索文獻(xiàn)的重要依據(jù)。本次納入研究文獻(xiàn)共46篇，雖都在全文中提及“隨機(jī)”，但只有1篇（2.2%）在文題中寫(xiě)明“隨機(jī)”一詞，包括此篇在內(nèi)的4篇（8.7%）在題目中明確了相應(yīng)的中醫(yī)證型、西醫(yī)病名。僅1篇（2.2%）文獻(xiàn)以“中藥復(fù)方”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”為關(guān)鍵詞。絕大部分文章不滿(mǎn)足CONSORT-中藥復(fù)方中對(duì)文題、摘要和關(guān)鍵詞的要求，這在一定程度上增加了檢索者的檢索難度。

3.2.2 隨機(jī)化原則 隨機(jī)原則是醫(yī)學(xué)研究四原則（隨機(jī)、對(duì)照、盲法、重復(fù)）中非常重要的一項(xiàng)原則，包括：隨機(jī)抽樣和隨機(jī)分配，其使研究樣本更具代表性，避免一些未知或不可控的因素，從而達(dá)到組間均衡、可比的目的。本次納入的46篇論文中，16篇（34.8%）文獻(xiàn)描述了分配序列的方式：隨機(jī)數(shù)字表、D隨機(jī)表，3篇（6.5%）文獻(xiàn)記錄為按就診順序隨機(jī)分配，僅有1篇（2.2%）文獻(xiàn)描述采用了簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法，無(wú)（0.0%）文獻(xiàn)描述實(shí)施了分配隱藏。大多數(shù)文獻(xiàn)僅僅描述為“隨機(jī)”，具體隨機(jī)方案不得而知，無(wú)法做出合理判斷。所納文章并未嚴(yán)格遵循隨機(jī)化原則，其結(jié)果的可靠性和真實(shí)性有待證實(shí)。

3.2.3 盲法 合理的盲法的實(shí)施可以讓研究結(jié)果更具真實(shí)性和科學(xué)性，提高整體試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性。但此次納入文獻(xiàn)中，無(wú)文獻(xiàn)對(duì)是否實(shí)施盲法進(jìn)行描述。這或許也與中藥安慰劑的不易制作獲得有關(guān)。

3.2.4 干預(yù)措施 本研究共計(jì)納入46篇文章，除外1篇，其余45篇（97.8%）均報(bào)告了實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組的干預(yù)措施情況，但對(duì)中藥復(fù)方的相關(guān)闡述還存在不足，17篇（37.0%）明確給出了復(fù)方的名稱(chēng)、出處和劑型，6篇（13.0%）劑型為顆粒劑，1篇（2.2%）為穴位貼敷；無(wú)文獻(xiàn)提及方中藥物的產(chǎn)地及炮制方法；無(wú)（0.0%）文獻(xiàn)報(bào)告復(fù)方是由何人、何時(shí)進(jìn)行加減；無(wú)（0.0%）文獻(xiàn)設(shè)立安慰劑。

3.2.5 樣本量估計(jì) 樣本量的確定很重要，過(guò)大的樣本量會(huì)造成人力、財(cái)力及物力資源的浪費(fèi)，過(guò)小的樣本量則會(huì)造成一定的研究誤差，影響研究結(jié)果。而此次納入文章中并無(wú)（0.0%）文獻(xiàn)描述了樣本量的估計(jì)。

3.2.6 受試者 合格受試者的納入是研究方案中的重要環(huán)節(jié)，依據(jù)研究目的、實(shí)際影響因素等設(shè)置合理的納排標(biāo)準(zhǔn)，將納入后的樣本進(jìn)行恰當(dāng)?shù)幕€分析，有利于更好的反應(yīng)研究的真實(shí)性。本研究納入文獻(xiàn)中，均記錄了西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中26篇（56.5%）文章記錄了相關(guān)的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、納排標(biāo)準(zhǔn)，14篇（30.4%）未報(bào)告排除標(biāo)準(zhǔn)。僅7篇（14.9%）文獻(xiàn)以表格的形式表現(xiàn)樣本的基線特征，余均采用文字形式進(jìn)行描述。另外，38篇（82.6%）文獻(xiàn)報(bào)告了資料收集的地點(diǎn)。尚無(wú)（0.0%）文獻(xiàn)采用了流程圖的形式來(lái)報(bào)告受試者的流程，僅2篇（4.3%）文獻(xiàn)簡(jiǎn)單報(bào)告了納入結(jié)局的各組例數(shù)，4篇（8.7%）文章中報(bào)告了退出病例數(shù)，其中1篇（2.2%）未說(shuō)明原因。僅2篇（4.3%）文獻(xiàn)報(bào)告了招募和隨訪時(shí)間，大部分文獻(xiàn)只報(bào)告招募時(shí)間。

3.2.7 結(jié)局與不良反應(yīng) 所納入的46篇文獻(xiàn)中，無(wú)文獻(xiàn)清楚的界定了主要結(jié)局和次要結(jié)局指標(biāo)，13篇（28.3%）文章中說(shuō)明了主要和次要結(jié)局指標(biāo)，包括與中醫(yī)癥候相關(guān)指標(biāo)。研究結(jié)果中采取精確度和效應(yīng)量的計(jì)算可以增加研究的真實(shí)性及論證強(qiáng)度，雖全部文章都采用了相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，但無(wú)文獻(xiàn)進(jìn)行了關(guān)于精確度（如95可信區(qū)間）的計(jì)算，僅1篇（2.2%）文獻(xiàn)進(jìn)行了組間比較。只有13篇（28.3%）文獻(xiàn)在文章中描述了不良反應(yīng)，且其中大部分表明并未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的報(bào)告可以從側(cè)面反應(yīng)研究的安全性和有效性，應(yīng)予重視對(duì)其相關(guān)報(bào)道。

3.2.8 討論 在討論部分，研究所納文獻(xiàn)絕大部分在報(bào)告方面還存在不足之處：僅3篇（6.5%）報(bào)告了研究的局限性，如樣本量小、試驗(yàn)研究地區(qū)范圍有限等較客觀的報(bào)告。13篇（28.3%）文獻(xiàn)中描述了中藥復(fù)方對(duì)不同疾病同種中醫(yī)證型的適用性，體現(xiàn)了中醫(yī)異病同治的思想。29篇（65.2%）文章通過(guò)西醫(yī)及中醫(yī)理論來(lái)解釋研究結(jié)果，僅1篇（2.2%）提及了與其他RCT研究結(jié)果的關(guān)系。41篇（89.1%）文獻(xiàn)闡述了復(fù)方的方解，11篇（23.9%）文章描述了支持復(fù)方療效的參考依據(jù)，22篇（47.8%）記錄了復(fù)方的藥理研究。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上，依據(jù)CONSORT-中藥復(fù)方及Cochrane偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)的結(jié)果來(lái)看，國(guó)內(nèi)的RCT文獻(xiàn)的質(zhì)量普遍較差，存在的問(wèn)題也較多：（1）大部分文獻(xiàn)僅提及“隨機(jī)”分組，沒(méi)有報(bào)告詳細(xì)的隨機(jī)序列產(chǎn)生及分配隱藏機(jī)制步驟，易產(chǎn)生選擇偏倚；（2）納入的文獻(xiàn)均未提及盲法的實(shí)施，易造成執(zhí)行偏倚，而中藥模擬劑的不易制作也增加了中藥臨床試驗(yàn)中盲法的實(shí)施難度；（3）文獻(xiàn)中對(duì)于干預(yù)措施所用的中藥復(fù)方的闡述不夠完善，這對(duì)重復(fù)研究造成了不便之處；（4）文章在結(jié)局指標(biāo)報(bào)告中沒(méi)有采用合適的精度和效應(yīng)量，且對(duì)相關(guān)中醫(yī)癥狀的結(jié)局的報(bào)告較少；（5）文中復(fù)方的報(bào)告并不全面，多數(shù)僅報(bào)告了復(fù)方的出處、劑型、方解及組成，未提及藥物的產(chǎn)地、炮制及認(rèn)證方法等細(xì)節(jié)；（6）文獻(xiàn)均未提供注冊(cè)信息，不能獲得完整的設(shè)計(jì)方案，難以評(píng)估研究是否具有潛在偏倚。因此，建議在開(kāi)展RCT試驗(yàn)前應(yīng)設(shè)計(jì)完善的試驗(yàn)方案，嚴(yán)格遵循隨機(jī)化原則，實(shí)施好分配隱藏，采用單盲或雙盲等恰當(dāng)?shù)拿しㄔO(shè)計(jì)；加強(qiáng)臨床試驗(yàn)注冊(cè)的正面引導(dǎo)和宣傳［10］。在臨床報(bào)告方面，雖然現(xiàn)階段要完全報(bào)告所有條目并不容易，仍應(yīng)努力參照CONSORT-中藥復(fù)方客觀全面的報(bào)告研究結(jié)果，為日后中醫(yī)藥臨床事業(yè)的發(fā)展提供切實(shí)可靠的依據(jù)。