化濁潤燥降氣方聯(lián)合化療對痰氣交阻型中晚期食管癌療效及安全性影響的研究*

河北中醫(yī)學院研究生學院

許紹青 武洪楊 趙 行 范向榮 范煥芳△(石家莊 050091)

提要 目的：研究評價化濁潤燥降氣方聯(lián)合化療對痰氣交阻型中晚期食管鱗癌的療效及安全性。方法：將64例痰氣交阻型食管鱗癌患者按照不同治療方案分為觀察組和對照組。對照組32例采用TP、FOLFOX或SOX化療方案，觀察組32例在對照組基礎上給予化濁潤燥降氣方治療。21 d為1個周期，連續(xù)治療2個周期。比較2組治療前后中醫(yī)證候評分、Karnofsky(KPS)評分、食管癌患者補充量表(QLQ-OES18)評分、實體瘤大小、腫瘤標記物[糖類抗原19-9(CA19-9)、鱗狀細胞癌抗原(SSCAg)和細胞角蛋白(CYFRA21-1)]水平，并進行不良反應和安全性評價。結(jié)果：治療后觀察組進食不暢、胸悶痞滿、情志不舒、噯氣呃逆、泛吐痰涎、大便干澀等中醫(yī)證候評分較治療前明顯降低(P<0.05)，并較對照組證候評分降低明顯(P<0.05)，差異有顯著性；對照組進食不暢、胸悶痞滿、泛吐痰涎、大便干澀等中醫(yī)證候評分較治療前明顯降低(P<0.05)，但情志不舒、噯氣呃逆證候評分較治療前未見明顯變化(P>0.05)。治療后，2組KPS評分較治療前升高(P<0.05)；QLQ-OES18評分較治療前降低(P<0.05)；觀察組治療后2種評分改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療后2組CA19-9、SSCAg和CYFRA21-1腫瘤標記物水平較治療前均降低(P<0.05)；治療后觀察組SSCAg和CYFRA21-1腫瘤標記物水平低于對照組(P<0.05)，觀察組CA19-9腫瘤標記物水平較對照組降低，但差異無顯著性(P>0.05)。治療后，觀察組出現(xiàn)的血小板減少、惡心嘔吐發(fā)生率低于對照組，差異有顯著性(P<0.05)；白細胞減少、轉(zhuǎn)氨酶及血肌酐異常發(fā)生率與對照組相比，差異無顯著性(P>0.05)。結(jié)論：化濁潤燥降氣方為治療痰氣交阻型食管鱗癌的臨床有效方，聯(lián)合化療可改善臨床癥狀，降低腫瘤標記物水平，有效減輕化療毒副作用，抑制病情進展，提高生存生活質(zhì)量。

食管癌(Esophageal cancer)是我國最為常見的消化道腫瘤之一，其發(fā)病率不斷上升，中國食管癌發(fā)病率占世界的49%[1]，發(fā)病率和死亡率與地域因素有關，據(jù)統(tǒng)計，我國中部地區(qū)的食管癌發(fā)病率和死亡率高于東西部地區(qū)[2]。該病好發(fā)于40歲以上男性，早期較為隱匿，大多數(shù)病人發(fā)現(xiàn)時已處中晚期，失去根治機會[3]。鱗癌是食管癌最為常見的病理類型，約占食管癌類型的90%以上[4]。放化療方式治療食管癌有一定毒副反應，影響患者的生活質(zhì)量，臨床實現(xiàn)增效減毒是現(xiàn)今關注的焦點之一。近年來研究表明，中醫(yī)中藥聯(lián)合化療對食管癌治療效果明顯，對于腫瘤生長有一定抑制作用，且對于化療所致消化道不良反應、免疫功能低下等方面具有獨特療效[5]。

筆者在前期研究發(fā)現(xiàn)，化濁潤燥降氣方對于小鼠食管癌前病變組織P53的表達有明顯的抑制作用，而且能減少小鼠食管組織NDRG1蛋白及基因的表達[6-7]。在臨床中應用化濁潤燥降氣方聯(lián)合化療治療痰氣交阻型食管癌收到良好效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2021年1月河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤二科住院治療的痰氣交阻型食管鱗癌患者病例75例，排除不完整病歷及治療中斷病例11例，最終納入病例64例。所有入組患者均經(jīng)影像學和病理學診斷為Ⅲ期、Ⅳ期食管鱗狀細胞癌，失去手術機會或放棄手術，并簽署知情同意書。將入組患者分為觀察組(化濁潤燥降氣方+化療)和對照組(單純化療)，所有患者均完成了2個治療周期。(1)觀察組32例，其中男性18例，女性14例；年齡41～72歲，平均年齡(55.53±7.47)歲；TNM分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期13例；病變部位：上段5例，中段19例，下段8例；分化程度：高分化8例，中、低分化24例。(2)對照組32例，其中男性21例，女性11例；年齡43～75歲，平均年齡(54.69±7.87)歲；TNM分期：Ⅲ期20例，Ⅳ期12例；病變部位：上段6例，中段16例，下段10例；分化程度：高分化11例，中、低分化21例。2組患者年齡、性別、TNM分期、病變部位、分化程度等一般資料差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準：(1)食管癌診斷參考《食管癌規(guī)范化診治指南》[8]，根據(jù)臨床癥狀、體征及影像學和內(nèi)鏡檢查診斷為食管癌，臨床表現(xiàn)為進行性吞咽困難，進食后有梗噎感、異物感，胸段部疼痛等。(2)食管癌分期參考《國際抗癌聯(lián)盟》及《美國癌癥聯(lián)合會》(UICC及AJCC)第八版食管癌分期[9]，患者TNM分期屬于Ⅲ～Ⅳ期。(3)細胞學或組織病理學診斷為鱗狀細胞癌患者。(4)中醫(yī)辨證分型參考2018年《食管癌中醫(yī)診療規(guī)范》[10]痰氣交阻證的辨證標準。主癥：進食吞咽時有梗噎感，胸悶痞滿，情緒不舒時可加重；次癥：泛吐痰涎，口干咽燥，暖氣呃逆，大便干澀；舌苔脈象：苔薄膩、舌質(zhì)偏紅，脈弦細或弦滑。具備食管癌痰氣交阻型證候主癥任意2項，次癥任意2項及以上，結(jié)合舌脈診即可診斷為痰氣交阻證。

1.2.2 納入標準：(1)符合本研究診斷標準；(2)位于35～75歲年齡段；(3)患者預計生存期>3個月；(4)Karnofsky(KPS)評分≥60分；(5)無化療禁忌證，符合化療指征；(6)患者病歷資料完整；(7)患者對本研究知情并且簽寫知情同意書。

1.2.3 排除標準：(1)合并精神疾病、認知功能障礙以及無法配合治療者；(2)妊娠期以及哺乳期婦女；(3)合并嚴重心肺肝腎功能障礙以及血液系統(tǒng)疾病者；(4)手術治療、放療或近1月行化療者；(5)近2月接受免疫調(diào)節(jié)治療或有免疫缺陷者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組：采用TP化療方案(白蛋白紫杉醇或紫杉醇脂質(zhì)體+順鉑)、FOLFOX化療方案(奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶)或SOX化療方案(奧沙利鉑+替吉奧)。具體用法用量如下：白蛋白紫杉醇注射液(克艾力，石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100 mg，國藥準字號H20183044)100～130 mg/m2靜脈滴注，第1 d，或紫杉醇脂質(zhì)體(力撲素,南京綠葉制藥有限公司，規(guī)格：30 mg，國藥準字號H20030357)175 mg/m2靜脈滴注，第1 d；注射用順鉑(齊魯制藥有限公司，規(guī)格：20 mg，國藥準字號H37021358)25 mg/m2，靜脈滴注，第1～3 d。奧沙利鉑注射液(山東新時代藥業(yè)有限公司，規(guī)格：50 mg，國藥準字號H20133247)100～130 mg/m2，靜脈滴注，第1 d；5-氟尿嘧啶注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，規(guī)格：250 mg，國藥準字號H31020593)總量3～3.75 g，靜脈滴注，分5 d輸注。替吉奧膠囊(艾奕,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：25 mg，國藥準字號H20100135)50 mg，每日2次?；熐敖o予抑酸護胃、止吐、抗過敏等藥物治療。21 d為1個周期，共治療2個周期，第2周期末評價療效。

1.3.2 觀察組：在對照組基礎上給予化濁潤燥降氣方治療，藥物組成為沙參12 g，川貝母5 g，茯苓15 g，砂仁6 g，郁金10 g，丹參12 g，荷葉10 g，全蝎3 g，藿香、佩蘭各10 g，冬凌草35 g，天龍3 g?？人哉呒用圩陷摇⒚劭疃?；食欲差者加焦神曲、雞內(nèi)金；腹脹者加萊菔子；腹瀉者加芡實、補骨脂；水腫者加冬瓜皮、薏苡仁。中藥由河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部提供。中藥水煎服，每日1劑，早晚溫服，21 d為1個周期，連續(xù)服用2個周期，第2周期末評價療效。

1.4 觀察指標

1.4.1 中醫(yī)證候評分：依照診斷標準對患者進食不暢、胸悶痞滿、情志不舒、噯氣呃逆、泛吐痰涎、大便干澀等臨床癥狀進行評估，治療開始前及治療2周期末各評價1次。分為無癥狀、輕微或癥狀不明顯、癥狀明顯、癥狀嚴重4個等級。主癥評分按等級記為0、2、4、6分，次癥記為0、1、2、3分。

1.4.2 Karnofsky(KPS)評分：參考卡氏評分估計患者的生存質(zhì)量，在0～100分范圍內(nèi)，治療開始前及治療2周期末各評價1次?！?0分為能正?；顒踊蛴幸恍w征；70～79分為生活能自理，但不能維持正常工作或生活；60～69分為生活大部分能自理，偶爾需要他人幫助；50～59分為生活能夠半自理，常需要他人幫助；<50分為生活不能自理，評分越高，患者的生存質(zhì)量越好。

1.4.3 食管癌患者補充量表(QLQ-OES18)評分：根據(jù)QLQ-OES18評分[11]對食管癌患者生活質(zhì)量進行測評，治療開始前及治療2周期末各評價1次。對2組患者的生活質(zhì)量進行對比，評估患者吞咽困難、進食不暢、反流、疼痛、咽口水、梗阻、口干、食欲減退、咳嗽、言語不利10個條目情況，設置0～4分5個等級，共40分，分數(shù)越低代表患者生活質(zhì)量越好。

1.4.4 實體瘤大小：根據(jù)實體瘤療效評價標準[12]，分為疾病進展(PD)：靶器官病灶最大直徑增加≥20%；疾病穩(wěn)定(SD)：靶器官病灶最大徑增加未超過PD，減小未超過PR；部分緩解(PR)：靶器官病灶最大徑減少≥30%；完全緩解(CR)：靶器官病灶消失無新增加，至少維持4周。在首次治療前進行1次CT及食管造影檢查，治療2周期后再進行檢查，評價實體瘤進展。計算臨床有效率：ORR=(PR+CR)例數(shù)/總研究例數(shù)×100%，臨床控制率：DCR=(PR+CR+SD)例數(shù)/總研究例數(shù)×100%。

1.4.5 腫瘤標記物水平：采用電發(fā)光法于治療前1 d以及治療2周期末檢測外周血中糖類抗原19-9(CA19-9)、鱗狀細胞癌抗原(SSCAg)及細胞角蛋白(CYFRA21-1)水平。

1.4.6 不良反應及安全性評價：根據(jù)美國國立癌癥研究所研制不良反應分級標準3.0版本[13]，分為0～Ⅳ級，化療出現(xiàn)的不良反應主要表現(xiàn)為白細胞及血小板下降、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶異常、血肌酐異常等，評估研究出現(xiàn)不良反應程度及發(fā)生率，并進行安全性評價。

2 結(jié)果

2.1 2組患者中醫(yī)證候評分情況比較 治療后觀察組進食不暢、胸悶痞滿、情志不舒、噯氣呃逆、泛吐痰涎、大便干澀等中醫(yī)證候評分較治療前明顯降低(P<0.05)，并較對照組證候評分降低明顯(P<0.05)，差異有顯著性；對照組進食不暢、胸悶痞滿、泛吐痰涎、大便干澀等中醫(yī)證候評分較治療前明顯降低(P<0.05)，但情志不舒、噯氣呃逆證候評分較治療前未見明顯變化(P>0.05)。詳見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候評分情況比較 (分)

2.2 2組患者KPS評分及QLQ-OES18評分情況 治療后，2組KPS評分較治療前升高(P<0.05)；QLQ-OES18評分較治療前降低(P<0.05)；觀察組治療后2種評分改善優(yōu)于對照組(P<0.05)，差異有顯著性。詳見表2。

2.3 2組患者臨床療效情況 治療后觀察組臨床有效率(ORR)為25.00%，對照組為6.25%，2組比較，觀察組臨床有效率高于對照組(P<0.05),差異有顯著性。治療后觀察組臨床控制率(DCR)為78.13%，對照組為65.63%，2組臨床控制率比較,觀察組高于對照組，但差異無顯著性(P>0.05)。詳見表3。

2.4 2組患者腫瘤標記物水平情況比較 治療后2組CA19-9、 SSCAg和CYFRA21-1水平較治療前均降低(P<0.05)，治療后觀察組SSCAg和CYFRA21-1水平較對照組降低(P<0.05)。治療后觀察組CA19-9腫瘤標記物水平較對照組降低，但差異無顯著性(P>0.05)。詳見表4。

表2 2組治療前后KPS評分及QLQ-OES18評分情況比較 分)

表3 2組治療后臨床療效情況比較 [例(%)]

表4 2組治療前后腫瘤標記物水平情況比較

2.5 2組患者不良反應及安全性評價 治療期間出現(xiàn)：(1)Ⅳ度白細胞減少者觀察組2例、對照組2例；(2)Ⅳ度血小板減少者觀察組0例、對照組1例；(3)Ⅳ度惡心嘔吐者觀察組1例、對照組1例；(4)Ⅳ度轉(zhuǎn)氨酶異常者觀察組1例、對照組1例；(5)Ⅳ度肌酐異常者觀察組0例、對照組0例。經(jīng)特異性治療后逐漸恢復，藥物安全性高且不影響治療進行。治療后，觀察組出現(xiàn)的血小板減少、惡心嘔吐發(fā)生率低于對照組，差異有顯著性(P<0.05)；白細胞減少發(fā)生率及轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐異常發(fā)生率與對照組相比，差異無顯著性(P>0.05)。詳見表5。

表5 2組治療后毒副反應情況比較 (例)

3 討論

食管癌屬中醫(yī)學“噎膈”范疇，噎膈的形成主要由于人體正氣虧虛加之飲食不節(jié)、七情所傷所致氣滯、痰凝、血瘀相互博結(jié)，損傷氣機，致使痰氣、瘀血凝結(jié)于食道，阻滯食管，經(jīng)久不消而演變?yōu)橐鮗14]。明代李中梓在《醫(yī)宗必讀》中提到“郁氣生痰，痰則塞而不通，氣則上而不下，妨礙道路，飲食難進，噎塞所由成也”[15]。鄭玉玲教授提出“痰凝、氣郁、熱結(jié)、血瘀、正虛”等為食管癌的主要致病因素[16]。國醫(yī)大師李佃貴教授首創(chuàng)“濁毒”理論，認為脾胃虛弱，濁毒蘊結(jié)是癌腫發(fā)展的主要病機。國醫(yī)大師周仲英教授認為“癌毒”是食管癌的必然病理因素，癌毒依附于痰、瘀等有形實邪，與其博結(jié)于食道，損傷食管，形成食管癌[17]。筆者根據(jù)臨床經(jīng)驗結(jié)合各醫(yī)家學術觀點，認為痰氣郁毒交結(jié)于食道為食管癌主要發(fā)病機制，治法以化濁解毒、潤燥開郁、降氣化痰為主，給予化濁潤燥降氣方治療。

化濁潤燥降氣方是在《醫(yī)學心悟》啟膈散的基礎上化裁而來，由沙參、川貝母、茯苓、砂仁、丹參、郁金、荷葉、藿香、全蝎、佩蘭、冬凌草、天龍組成。方中沙參、川貝母為君藥，沙參味甘，性微寒，具有潤肺生津、滋陰清熱的作用，有研究表明沙參制劑可改善食管癌患者的預后，緩解癥狀，減少不良反應[18]，藥理學證實北沙參提取物具有明顯的抗腫瘤活性成分[19]；川貝母清熱化痰解凝，可“療腫瘤瘍，收斂解毒”(《本草述》)，與沙參共為君藥，臨床化療耗傷人體陰液，2藥配伍可發(fā)揮養(yǎng)陰清熱散結(jié)作用。郁金、砂仁、全蝎、天龍、丹參為臣藥，郁金歸肝、膽經(jīng)，可行氣解郁、活血化瘀，緩解食管癌胸悶痞滿等癥狀，砂仁行氣化濕和胃，王晞星教授應用郁金和砂仁藥物組合治療氣滯兼有痰阻之食管癌進食不暢[20]；全蝎、天龍屬蟲類藥物，為治療腫毒瘡瘍的主藥，在本方中發(fā)揮其散結(jié)與消癥的作用，抑制腫瘤生長；丹參具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛之效，祛瘀而不傷正，有研究表明，丹參酮可抑制實體腫瘤生長，預防食管癌的發(fā)生發(fā)展[21]。茯苓、藿香、佩蘭、天龍、冬凌草為佐藥，茯苓滲濕健脾，促脾胃運化，以保護胃氣，培土固本；藿香、佩蘭芳香化濕、布散水津、和胃止嘔，可減少化療引起的惡心嘔吐等不良反應；冬凌草化濁解毒散結(jié)，可治療上焦之火熱，給濁毒之邪以出路，有研究表明冬凌草制劑配合化療可進一步延長晚期食管癌生存時間[22]。荷葉升陽健脾益胃為使藥。諸藥合用，共奏化濁解毒、潤燥開郁、降氣化痰之功。

本次研究表明，觀察組KPS評分、QLQ-OES18評分及中醫(yī)證候評分較對照組有明顯的改善(P<0.05)，這表明本方可有效改善患者臨床癥狀，對于進食不暢、情志不舒、胸悶痞滿等癥狀尤為明顯，可提高生活質(zhì)量。治療后觀察組SSCAg和CYFRA21-1水平明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，觀察組CA19-9腫瘤標記物水平較對照組降低，但差異無顯著性(P>0.05)。CA19-9為胃腸道相關抗原，其表達與胰腺癌、胃癌、食管癌、結(jié)腸癌等相關，對于消化道腫瘤標記具有較高的特異性，且隨著病情的發(fā)展，可作為病情評估的重要因子[23]。在本研究中，治療后2組CA19-9水平未見明顯差異，臨床常見于CA19-9聯(lián)合其他指標檢測來提高食管癌陽性率。趙樂[24]等人研究表明，CA19-9聯(lián)合D-二聚體檢測相對于單項檢測食管癌，敏感性高，更具有臨床價值；張喆[25]等人研究中TAP、CEA、CA19-9陽性率在食管癌中分別為75%、45%、51%，3項指標聯(lián)合檢測陽性率可達到85%。SSCAg是一種糖蛋白片段，其可特異性標記鱗狀細胞癌，具有高敏感度和特異性的特點，可作為腫瘤診斷及預后判斷指標之一，SSCAg為食管、咽部鱗狀細胞的特異性抗原，其表達與食管癌細胞密切相關，且隨疾病的進展而增加，SSCAg陽性率逐漸升高[26]；CYFRA21-1存在于肺癌、食管癌等腫瘤細胞的單個或浮層上皮胞質(zhì)中，其特異性強，是中晚期食管癌的重要標志物[27]。在實體瘤大小方面，觀察組實體瘤總體有效率明顯高于對照組(P<0.05)，觀察組臨床控制率高于對照組，但差異無顯著性(P>0.05)。在安全性方面，觀察組血小板減少、惡心嘔吐發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，而2組白細胞減少率比較未見明顯差異(P>0.05)，說明本方對于白細胞減少無明顯特異性效果，2組轉(zhuǎn)氨酶及血肌酐異常發(fā)生率未見明顯差異(P>0.05)，提示化濁潤燥降氣方可有效減輕部分毒副作用，不會造成肝腎損害，安全性高。

綜上所述，化濁潤燥降氣方為治療痰氣交阻型食管鱗癌臨床有效方，聯(lián)合化療可以改善臨床癥狀，有效減輕部分化療毒副作用，提高患者生存生活質(zhì)量，有效抑制腫瘤生長，具有良好的臨床價值。