調(diào)肝防早方干預(yù)肝郁化火型女童特發(fā)性性早熟的臨床療效研究*

河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院

王 斌 劉惠瑾△ 趙 莉△ 李利霞△ 劉歡顏 范風(fēng)穎 喬孟園 田曉晨(石家莊 050091)

提要 目的：研究調(diào)肝防早方干預(yù)特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)女童(肝郁化火證)的臨床療效。方法：門診收集2020年10月至 2021年 6月60例ICPP女性患兒，并將其隨機(jī)納入丹梔逍遙丸組與調(diào)肝防早方組，每組30名患兒。分別通過給予丹梔逍遙丸、調(diào)肝防早方干預(yù), 觀察其干預(yù)前后乳房Tanner分期、促黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、血清雌激素(E2)、類胰島素一號(hào)增長(zhǎng)因子(IGF-1)、食欲素(orexin)水平的變化、子宮、卵巢體積、最大卵泡直徑及中醫(yī)證候積分。結(jié)果：調(diào)肝防早方組乳房Tanner分期較干預(yù)前變化顯著(P<0.05)，丹梔逍遙丸組與前比較差異無顯著性(P>0.05)。2組干預(yù)后血清LH、FSH、E2水平均較前降低(P<0.05)，且調(diào)肝防早方組降低更顯著(P<0.05)。2組干預(yù)后血清IGF-1水平均較干預(yù)前降低(P<0.05)，orexin水平均較前升高，且調(diào)肝防早方組變化更明顯(P<0.05)，表明調(diào)肝防早方可有效調(diào)節(jié)IGF-1、orexin水平。2組干預(yù)后子宮體積、最大卵泡直徑均較前明顯降低(P<0.05)，且以調(diào)肝防早方組為著(P<0.05)。調(diào)肝防早方組干預(yù)后卵巢體積較前明顯縮小(P<0.05)，丹梔逍遙丸組則較前比較無明顯差異(P>0.05)。2組患者干預(yù)后中醫(yī)證候總積分均較前降低(P<0.05)，且調(diào)肝防早方組降低更明顯(P<0.05)。結(jié)論：調(diào)肝防早方干預(yù)ICPP女童(肝郁化火證)可減緩乳房發(fā)育,降低激素及IGF-1水平，減小子宮體積、卵巢體積、最大卵泡直徑、減輕中醫(yī)證候。中醫(yī)治療ICPP為臨床提供了新思路、新方法,且療效確切。

女童8歲前，男童9歲前出現(xiàn)的非器質(zhì)性病變引起的第二性征的發(fā)育稱為特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)，此類型多為女孩。由于性腺軸提早啟動(dòng)，而導(dǎo)致正常生長(zhǎng)受限，終身高受損，亦會(huì)引發(fā)心理問題和社會(huì)問題[1]。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外指南建議使用藥物干預(yù)中樞性性早熟,如促性腺釋放激素類似物(GnRHa)，以延緩性腺的發(fā)展和在成年生活造成嚴(yán)重的傷害，但是GnRHa不僅降低生長(zhǎng)激素峰值，導(dǎo)致生長(zhǎng)放緩，而且長(zhǎng)期用藥的安全性還需要進(jìn)一步研究，且費(fèi)用昂貴[2]。中醫(yī)干預(yù)為臨床提供新思路、新方法、療效確切且費(fèi)用較低，可于臨床更好地服務(wù)于ICPP廣大患兒。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020年10月至 2021年 6月就診于河北省中醫(yī)院兒科門診的ICPP(肝郁化火型)女童為研究對(duì)象，選擇年齡在6～10歲之間，同時(shí)滿足中醫(yī)辨證屬于肝郁化火證的患兒60例，分為丹梔逍遙丸組與調(diào)肝防早方組，每組30例。(1)丹梔逍遙丸組，年齡(7.24±0.59)歲，體質(zhì)量(25.36±2.07)kg，身高(128.97±7.02)cm，病程(1.16±0.21)年；(2)調(diào)肝防早方組，年齡(7.20±0.54)歲，體質(zhì)量(25.62±2.21)kg，身高(128.53±6.83)cm，病程(1.10±0.27)年。2組ICPP女童一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中樞性性早熟診斷及干預(yù)共識(shí)(2015)》[3]。女童8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育或10歲前月經(jīng)來潮；B超示子宮、卵巢容積增大，可見直徑大于4 mm的卵泡；線性生長(zhǎng)加速；下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)啟動(dòng)，性激素水平升高。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟(修訂)》[4]性早熟肝郁化火證。表現(xiàn)為乳房提前發(fā)育、脹痛，月經(jīng)來潮，陰部發(fā)育；伴有情志不安，溲赤便秘，失眠多夢(mèng)，舌色紅、苔黃，脈象弦數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合上述西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型診斷的女童；(2)取得患兒父母的知情同意；(3)獲得河北省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理號(hào)：HBZY2021-KY-066)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)辨證為非肝郁化火證型；(2)同時(shí)患有嚴(yán)重的心、腎、肝功能障礙。

2 干預(yù)方案

2.1 調(diào)肝防早方組 給予調(diào)肝防早方顆粒劑干預(yù)(組方：醋柴胡、當(dāng)歸各12 g，川芎6 g，白芍、菝葜、麩炒白術(shù)各10 g，茯苓15 g，夏枯草8 g，益母草10 g，荊芥6 g，牡丹皮10 g，甘草6 g)，日1劑，分早晚2次開水沖服。干預(yù)3個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)干預(yù)2個(gè)療程。

2.2 丹梔逍遙丸組 給予丹梔逍遙丸(昆明中藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z53020866)干預(yù)，1次6 g,1日2次，干預(yù)3個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)干預(yù)2個(gè)療程。

3 干預(yù)效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 乳房 Tanner 分期：分別于用藥前后評(píng)估患者乳房Tanner分期。Ⅰ期僅為乳頭突出；Ⅱ期為乳暈略增大及乳房硬結(jié)；Ⅲ期為乳房及乳暈明顯增大；Ⅳ期為成熟乳房 。

3.1.2 中醫(yī)證候積分：癥狀表現(xiàn)為乳房發(fā)育、月經(jīng)來潮、乳房脹痛、心煩易怒、便秘溲赤，根據(jù)每項(xiàng)癥狀由輕到重記為1～3分，總分為中醫(yī)證候積分。

3.1.3 輔助檢查：分別于用藥前后行盆腔超聲檢查，測(cè)量子宮、卵巢體積及最大卵泡直徑(注：體積=長(zhǎng)×寬×厚度×0.523)；血清促黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、血清雌激素(E2)、類胰島素一號(hào)增長(zhǎng)因子(IGF-1)、食欲素(orexin)水平。

3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》制訂。顯效：乳房縮小至TannerⅠ期，陰道分泌物消失，性激素、B超檢查恢復(fù)正常，中醫(yī)證候積分減少>70%；有效：乳房明顯縮小，陰道分泌物減少，性激素?zé)o升高、B超示子宮卵巢容積無增大，30%<中醫(yī)證候積分減少≤70%；無效：性征繼續(xù)發(fā)育，觀察指標(biāo)均無改善。

3.3 統(tǒng)計(jì)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理和分析，計(jì)量資料若滿足正態(tài)分布用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有顯著性。

4 結(jié)果

4.1 2組臨床療效情況 干預(yù)2個(gè)療程后，調(diào)肝防早方組30例中有效26例，總有效率為86.7%；丹梔逍遙丸組有效20例，總有效率為66.7%。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，χ2=6.171，P=0.046<0.05，差異有顯著性。說明調(diào)肝防早方組總有效率高于丹梔逍遙丸組。詳見表1。

表1 2組臨床療效情況比較 [例(%)]

4.2 乳房Tanner分期情況 用藥前2組患者乳房Tanner分期比較差異無顯著性，(Z=-1.229，P>0.05)；調(diào)肝防早方組用藥后較本組干預(yù)前改善明顯(P<0.05)，丹梔逍遙丸組較本組干預(yù)前無明顯差異(Z=-1.732，P>0.05)。表明調(diào)肝防早方可有效改善乳房發(fā)育。詳見表2。

表2 2組乳房Tanner分期情況比較 (例)

4.3 干預(yù)前后2組血清LH、FSH、E2水平情況 干預(yù)前2組患者血清LH、FSH、E2水平情況比較差異無顯著性(P>0.05)。2組患者干預(yù)后血清LH、FSH、E2水平均較干預(yù)前降低(P<0.05)，且調(diào)肝防早方組較丹梔逍遙丸組降低更明顯(P<0.05)。表明調(diào)肝防早方可有效降低LH、FSH、E2水平。詳見表3。

表3 2組干預(yù)前后血清 LH、FSH、E2 水平情況比較

4.4 干預(yù)前后2組血清IGF-1、orexin水平情況 干預(yù)前2組患者血清IGF-1、orexin水平比較，差異無顯著性(P>0.05)。2組干預(yù)后血清IGF-1水平均較干預(yù)前降低(P<0.05)，orexin水平均較前升高，且調(diào)肝防早方組較丹梔逍遙丸組變化更明顯(P<0.05)。表明調(diào)肝防早方可有效調(diào)節(jié)IGF-1、orexin水平。詳見表4。

4.5 2組干預(yù)前后卵巢體積、子宮體積、最大卵泡直徑情況比較 干預(yù)后2組患者子宮體積、最大卵泡直徑均較前明顯降低(P<0.05)，且調(diào)肝防早方組降低更明顯(P<0.05)。調(diào)肝防早方組干預(yù)后卵巢體積較前明顯縮小(P<0.05)，丹梔逍遙丸組干預(yù)后卵巢體積較前比較差異無顯著性(P>0.05)。表明調(diào)肝防早方可有效縮小卵巢體積、子宮體積、最大卵泡直徑。詳見表5。

4.6 2組干預(yù)前后中醫(yī)證候總積分情況 2組患者中醫(yī)證候總積分干預(yù)前比較，差導(dǎo)無顯著性，(P>0.05)。2組患者干預(yù)后中醫(yī)證候總積分均較前降低(P<0.05)，且調(diào)肝防早方組降低更明顯(P<0.05)。表明調(diào)肝防早方可有效改善患者中醫(yī)癥狀。詳見表6。

表4 2組干預(yù)前后血清IGF-1、orexin水平情況比較

表5 2組干預(yù)前后卵巢、子宮體積,最大卵泡直徑情況比較

表6 2組患者干預(yù)前后中醫(yī)證候總積分情況比較 分)

5 討論

“性早熟”屬中醫(yī)學(xué)中“月經(jīng)先期”“女童稚乳癘”“乳癖”等范疇。肝藏血，并通過三陰交、曲骨、百會(huì)、分別與沖、任、督脈通于胞宮，《圣濟(jì)總錄》中云：“婦人以沖任為本，若失于調(diào)理，……結(jié)聚乳間，或硬或腫，疼痛有核?！狈从沉斯糯t(yī)家重視性發(fā)育與肝及沖任二脈關(guān)系。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，兒童“肝常有余”且肝為女子之先天，肝經(jīng)分布脅肋，繞陰器。鄧傳超等[5]發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代兒童大多更易接觸社會(huì)不良信息及學(xué)業(yè)壓力，更容易導(dǎo)致肝氣郁結(jié)。肝為剛臟，性屬木，主升發(fā)，喜條達(dá)而惡抑郁，若情志不順，氣機(jī)郁結(jié)而化火；若火熱迫血妄行，則天癸早至；若沖任失調(diào)，經(jīng)絡(luò)不通，則乳房硬結(jié)疼痛[6]。則應(yīng)以調(diào)肝為大法，予調(diào)肝防早方加減以疏肝瀉火、軟堅(jiān)散結(jié)。組方為醋柴胡、當(dāng)歸、白芍、川芎、白術(shù)、茯苓、麥芽、夏枯草、菝葜、牡丹皮、荊芥、甘草。柴胡氣味輕升，醋制既可更好引藥入肝經(jīng)，調(diào)節(jié)氣之升降,疏肝解郁、疏散退熱，研究表明柴胡皂苷可發(fā)揮弱雌激素作用[7]。白芍味酸苦、性寒，可養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰抑陽、柔肝止痛，配伍當(dāng)歸可增強(qiáng)養(yǎng)血理血作用共同緩解月經(jīng)先期問題，研究表明白芍有效成分可調(diào)節(jié)大鼠子宮平滑肌收縮，與柴胡相配可減少雌激素對(duì)乳腺的刺激[8]。川芎與當(dāng)歸合方，名曰佛手散，則補(bǔ)血而不滯，活血而不伐。小兒脾常不足，加之盲目進(jìn)補(bǔ)，營(yíng)養(yǎng)過剩，易致脾失健運(yùn)，配伍麩炒白術(shù)、茯苓、甘草，既健脾以益氣血生化之源，又可實(shí)土以防木侮；荊芥辛，微溫，歸肺、肝經(jīng)，辛以達(dá)風(fēng)木之氣，溫以發(fā)相火之郁，可透肝經(jīng)郁熱，疏肝郁之氣，配伍白術(shù)以防其滯膈滿中之弊。夏枯草苦寒，可清肝火、散郁結(jié)，有利于減輕乳房結(jié)節(jié)，夏枯草可抑制下丘腦GT1-7細(xì)胞中促性腺激素釋放激素(GnRH)表達(dá)[9]；菝葜味甘平，有活血化瘀、降脂、抗衰老，神經(jīng)保護(hù)作用，所含皂苷元可以通過作用于親吻素-1(Kiss-1)/內(nèi)源性G蛋白偶聯(lián)受體54(GPR54)系統(tǒng)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺(HPG)，降低GnRH、垂體促性腺激素釋放激素受體(GnRH-R)、Kiss-1的表達(dá)治療性早熟[10]。生麥芽入肝經(jīng)，有生發(fā)之性，實(shí)兼消化之力，可行氣消乳散結(jié)，其所含麥角胺類物質(zhì)可抑制泌乳素釋放[11]。牡丹皮辛、苦、微寒，可清熱涼血、活血化瘀，此外，方中當(dāng)歸、茯苓等藥味亦可養(yǎng)心安神，有“心腎相交”“之意。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為生殖功能受下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)調(diào)控，Kiss-1基因是中樞性性早熟的明確病因[12]。kisspeptin是Kiss-1基因編碼產(chǎn)物神經(jīng)肽。kisspeptin通過與其受體(GPR54)結(jié)合，作用于GnRH神經(jīng)元，刺激促性腺激素釋放，導(dǎo)致外周血中促性腺激素的濃度升高，青春期啟動(dòng)。食欲素(orexin)是由下丘腦分泌的一類神經(jīng)肽，不僅能參與能量代謝調(diào)控,還參與下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)控[13],研究表明食欲素可下調(diào)Kiss-1基因和GnRH基因表達(dá)，降低大鼠青春前期及青春期血清性激素水平，抑制HPGA啟動(dòng)與發(fā)展[14]。IGF-1是一種主要由肝細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的多肽蛋白,可調(diào)控GnRH的分泌和女性青春期啟動(dòng)[15]。李翠萍等[16]發(fā)現(xiàn)，IGF-1可通過上調(diào)GnRH mRNA表達(dá)水平促進(jìn)GnRH釋放，研究表明[17]IGF-1在青春期升高迅速，Tanner4期達(dá)到高峰，之后逐漸下降。

本臨床研究結(jié)果顯示，調(diào)肝防早方組干預(yù)后乳房發(fā)育分期改善優(yōu)于丹梔逍遙丸組，2組干預(yù)后子宮體積、最大卵泡直徑均較前減小，且調(diào)肝防早方組優(yōu)于丹梔逍遙丸組；調(diào)肝防早方組用藥后卵巢體積較前明顯減小，丹梔逍遙丸組則差異無顯著性。2組干預(yù)后血清LH、FSH、E2水平均較前降低，且調(diào)肝防早方組降低更明顯，表明調(diào)肝防早方對(duì)于ICPP女童(肝郁化火證)能有效延緩患兒乳房發(fā)育，縮小卵巢、子宮體積、最大卵泡直徑，降低性激素水平。2組干預(yù)后血清IGF-1水平均較干預(yù)前降低(P<0.05)，orexin水平均較前升高，且調(diào)肝防早方組變化更明顯(P<0.05)。因此調(diào)肝防早方對(duì)肝郁化火型ICPP女童具有明確的治療作用，其機(jī)理可能是通過降低IGF-1水平，升高orexin水平，調(diào)控GnRH基因表達(dá)。

綜上，調(diào)肝防早方干預(yù)肝郁化火型ICPP女童可改善患兒乳房發(fā)育，縮小卵巢、子宮體積及最大卵泡直徑，降低性激素、IGF-1水平，為臨床提供了新思路、新方法，且療效確切。