血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子對精神分裂癥患者代謝指標(biāo)的預(yù)測作用

肖文煥，唐小偉，趙義林，張曉斌，陳寬玉

精神分裂癥患者代謝綜合征患病率高于一般人群，其中肥胖更常見，導(dǎo)致預(yù)后較差。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)可能參與代謝指標(biāo)的病理生理過程，如急性冠脈綜合征、糖尿病和代謝綜合征(MetS)[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，飲食運(yùn)動管理可能通過BDNF調(diào)控人類體質(zhì)量，如青春期前肥胖兒童血清BDNF降低，經(jīng)過生活方式干預(yù)后體質(zhì)量減輕伴隨BDNF增加[3-4]。由此假設(shè)精神分裂癥和代謝紊亂的雙向關(guān)系是BDNF異常的結(jié)果。BDNF和精神分裂癥代謝失調(diào)的相關(guān)性值得進(jìn)一步研究。Lee等[5]觀察到雙相障礙患者在為期12周的藥物干預(yù)治療中血清BDNF與心境癥狀和代謝指標(biāo)之間存在正相關(guān)。但目前很少有研究報(bào)道精神分裂癥代謝指標(biāo)和血清BDNF水平的關(guān)系。本研究探討精神分裂癥患者在為期12周的藥物干預(yù)過程中，基線血清BDNF與精神癥狀和代謝指標(biāo)之間的相關(guān)性。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2019年6月至2020年12月?lián)P州五臺山醫(yī)院就診的門診和住院部從未服用抗精神病藥的精神分裂癥患者138例。入組者符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第5版(DSM-5)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除情感障礙、邊緣型人格障礙、藥物依賴、酒精濫用或物質(zhì)成癮、免疫及內(nèi)分泌代謝障礙等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病史、哺乳期、妊娠或有可能在研究期間懷孕的婦女和任何使用精神藥物的患者。男73例，女65例；平均年齡(32.33±12.04)歲；首次發(fā)病年齡(24.67±6.52)歲。本研究經(jīng)本院倫理審查委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.2 評估標(biāo)準(zhǔn) 采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)在基線和12周時(shí)評估患者精神癥狀變化。同時(shí)收集患者的代謝指標(biāo)，包括體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍、三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和空腹血糖(FPG)。

1.2.3 血清BDNF水平檢測 患者入院時(shí)抽取清晨(7∶00至9∶00)空腹靜脈血10 ml。全血3 000 r/min離心15 min，分離血清后立即儲存在-80℃冰箱備用。使用BDNF試劑盒(Promega,Madison,WI,USA)，采用Elisa法測定血清BDNF水平，單位為ng/ml。所有樣品均采用雙盲檢測。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。以不同種類的抗精神病藥作為自變量，以PANSS和代謝指標(biāo)為因變量，采用廣義估計(jì)方程比較治療前后精神分裂癥患者PANSS和代謝指標(biāo)的變化。采用多元線性回歸模型分析血清BDNF(連續(xù)變量)與代謝指數(shù)及癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)性，將BDNF進(jìn)行Z分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)換后再次分析，同時(shí)調(diào)整年齡、性別、首次發(fā)病年齡、氯丙嗪等效劑量、PANSS總分和BMI。

2 結(jié)果

2.1 精神分裂癥患者臨床資料與代謝指標(biāo)治療前后比較 122例(88.41%)患者完成了為期12周的藥物治療和代謝指標(biāo)調(diào)查。治療后，患者PANSS總分明顯降低，腰圍、BMI、TG明顯升高，HDL明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

2.2 基線血清BDNF水平與代謝指標(biāo)的關(guān)系 多元回歸分析發(fā)現(xiàn)基線血清BDNF水平與治療12周后PANSS總分(β=-0.156，P=0.046)呈負(fù)相關(guān)，與BMI(β=0.526，P<0.001)、TG(β=0.377，P<0.001)和TC(β=0.222，P=0.006)呈正相關(guān)。見表2。

表1 患者臨床資料與代謝指標(biāo)治療前后比較

表2 血清BDNF水平與代謝指標(biāo)的關(guān)系

2.3 血清BDNF水平Z分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)換后和代謝指標(biāo)的關(guān)系 對BDNF水平進(jìn)行Z分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)換，單位是1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。調(diào)整混雜因素(將年齡、性別、首次發(fā)病年齡、氯丙嗪等效劑量和PANSS總分作為自變量)后，結(jié)果顯示基線BDNF水平每增加一個(gè)SD單位，BMI增加0.56 kg/m2，腰圍增加0.55 cm，TG增加0.59 mg/dL，TC增加0.40 mg/dL，HDL減少0.25 mg/dL，F(xiàn)PG增加0.38 mg/dL。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者經(jīng)抗精神病藥治療12周后，基線血清BDNF水平與代謝譜指標(biāo)(BMI、TG和TC)呈顯著相關(guān)。當(dāng)對BDNF進(jìn)行Z分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)化時(shí)，BDNF還和其他代謝指標(biāo)(腰圍、HDL和FPG)密切聯(lián)系；與多項(xiàng)橫斷面調(diào)查[6-7]結(jié)果相同。最新的Meta分析納入的7項(xiàng)研究中有4項(xiàng)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清BDNF水平與MetS之間存在顯著相關(guān)[8]。一項(xiàng)動物研究表明大腦和外周循環(huán)BDNF水平可改善代謝和心血管功能障礙，如肥胖和糖尿病[9-10]。Zhang等[11]一項(xiàng)臨床研究顯示非典型抗精神病藥奧氮平長期治療導(dǎo)致MetS的發(fā)生率增加，而MetS組和非MetS組BDNF水平存在顯著差異。這表明BDNF可能參與抗精神病藥引起的代謝紊亂機(jī)制。

本研究縱向評估隨著時(shí)間推移基線BDNF與治療后代謝指標(biāo)的關(guān)系，同時(shí)控制年齡、性別、抗精神病藥使用和精神癥狀等混雜因素，發(fā)現(xiàn)基線較高的BDNF水平與較高的血脂相關(guān)；這與黃凌志等[12]研究結(jié)果一致；表明BDNF對血脂代謝具有預(yù)測作用。本研究還發(fā)現(xiàn)基線血清BDNF水平與BMI的變化呈正相關(guān)；與國外研究結(jié)果相同[13]，其認(rèn)為肥胖患者接受減肥手術(shù)和減肥3個(gè)月后，術(shù)后血清BDNF水平顯著下降。有研究觀察到BDNF水平與腰圍之間存在顯著關(guān)聯(lián)[14-15]。BDNF作為一種厭食信號分子，在神經(jīng)營養(yǎng)活動、能量平衡、心血管調(diào)節(jié)、食物攝入和體質(zhì)量等方面起著重要作用[13,16]。BDNF及其同源的高親和力受體原肌球蛋白受體激酶B已被證明對進(jìn)食行為和肥胖有影響，它能夠增加能量消耗減輕體質(zhì)量[17]。此外，中心和外周給藥BDNF均可增加肩胛間棕色脂肪組織中的解偶聯(lián)蛋白1基因表達(dá)，從而導(dǎo)致生熱儲存增加體質(zhì)量。BDNF與瘦素和膽囊收縮素等其他厭食因子相互作用影響代謝[17]。因此，BDNF異常導(dǎo)致的代謝紊亂可能與厭食功能受損或神經(jīng)回路結(jié)構(gòu)破壞或與厭食因子相互作用有關(guān)。

本研究初步表明基線血清BDNF水平與12周藥物干預(yù)后TG、TC及BMI之間存在正相關(guān)，基線外周BDNF水平可能預(yù)測12周抗精神病藥治療后的代謝狀態(tài)。但是代謝的影響因素是非常復(fù)雜的，如抗精神病藥的使用、高壓力水平、遺傳易感性和不健康的生活方式等。此外壓力誘因、遺傳因素、抗精神病藥治療和其他因素也可導(dǎo)致精神分裂癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的BDNF紊亂。因此，研究結(jié)果仍需謹(jǐn)慎看待，未來BDNF在調(diào)節(jié)和維持外周代謝中的特殊作用需要進(jìn)一步研究。