不同強度光照對雙相抑郁患者療效比較的隨機對照研究

劉東歌，肖晶晶，劉宇昊，王麗娜，王潘燁，姚琳

雙相障礙是一種以抑郁與躁狂反復(fù)發(fā)作為特征的重型精神疾病，影響全球約4%的人口[1]。處于抑郁相的患者相較躁狂期的患者，存在藥物起效慢，癥狀難以完全消除，甚至可能出現(xiàn)自傷、自殺等不良后果，給家庭、社會帶來巨大壓力。與雙相抑郁帶來的負擔相對應(yīng)的是治療方案的缺乏，具有循證證據(jù)支持的藥物偏少，情感穩(wěn)定劑普遍存在起效時間長、無法完全消除抑郁癥狀的缺陷[2]，而抗抑郁劑的使用因其增加轉(zhuǎn)躁或快速循環(huán)狀態(tài)的風險存在較大爭議。因此，目前迫切需要更加安全、有效、快速的急性期療法。

光照治療是一種安全、有效、快速的治療，是季節(jié)性抑郁的一線療法[3]。近年來逐漸用于治療抑郁癥、精神分裂癥、阿爾茨海默病及雙相障礙[4]。光照治療的療效可能受多種因素影響，包括光照強度、光照時機、光色譜等[5]，但針對雙相抑郁人群的相關(guān)研究仍偏少，僅有一項關(guān)于光照強度的Meta分析發(fā)現(xiàn)5 000 lx以上的光照強度對抑郁癥狀的緩解較顯著[6]，但更高的光照強度是否一定有更好的療效尚未確定。本研究通過設(shè)置不同的光照強度，比較其對雙相抑郁患者的療效，以期為臨床治療提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象

納入2019年1月至2021年12月在上海市南匯精神衛(wèi)生中心及山東省戴莊醫(yī)院入院治療的患者120例。入組標準：①符合《國際疾病分類》(ICD-10)雙相抑郁診斷標準；②18～65歲；③有獨立讀寫能力；④17項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale with 17 items,HAMD-17)基線評分>7分。排除標準：①入組貝克-拉范森躁狂量表(Bech-Rafaelsen mania rating scale,BRMS)評分≥6分；②近2個月內(nèi)服用過褪黑素或慢性非甾體抗炎藥；③入組前2周內(nèi)服用過抗抑郁劑；④有嚴重自殺觀念或自殺行為；⑤入組前6個月內(nèi)診斷使用精神活性物質(zhì)所致精神障礙；⑥甲狀腺功能異常；⑦視網(wǎng)膜疾病致光感缺失者。根據(jù)隨機數(shù)字表法隨機分為3組：強光組、弱光組與對照組。所有被試由至少兩名高級職稱醫(yī)師評定，患者及家屬簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 量表評定 他評量表由經(jīng)過統(tǒng)一培訓的醫(yī)生在入組當天、光照第1周末、光照第2周末評定，其中HAMD-17評估抑郁癥狀變化，2周減分率≥50%視為“有效”；BRMS監(jiān)測轉(zhuǎn)躁傾向，若接受光照后出現(xiàn)評分≥6分，視為“轉(zhuǎn)躁”；臨床療效總評量表(clinical global impression,CGI)評估疾病嚴重程度及療效；不良反應(yīng)量表(side effects rating scale,SERS)監(jiān)測不良反應(yīng)。自評量表由患者本人在入組當天及光照開始后的1周內(nèi)每天自行評定，采用抑郁癥癥狀快速自評量表(the 16-item quick inventory of depressive symptomatology,self-report,QIDS-SR)評估患者主觀抑郁癥狀變化，減分率首次≥50%所需天數(shù)視為“起效時間”。所有量表數(shù)據(jù)由兩名研究成員進行校對后錄入數(shù)據(jù)庫。

1.2.2 研究方法 光源采用北京大學東莞光電研究院定制的LED燈箱，白色燈濾去415～455 nm波長藍光波譜及紫外線，色溫5 500～6 000 k，光譜波長峰值480 nm。強光組強度設(shè)置為10 000 lx白光，弱光組設(shè)置為5 000 lx白光；對照組采用紅光燈，波長為620～625 nm，強度設(shè)置為50 lx。入組患者在入院后由分管研究者調(diào)整用藥，至少服用1種指南推薦的心境穩(wěn)定劑如鋰鹽、丙戊酸鹽、喹硫平。各組受試者每日早晨8∶00至10∶00之間在不同光照強度設(shè)置的室內(nèi)分別完成為期1 h的光照。受試者距離光源1 m，水平視線與燈箱中心重合，由研究員以照度計根據(jù)受試者與燈箱距離調(diào)整燈箱至合適亮度并記錄每名患者開始光照及結(jié)束光照的時間，光照即將結(jié)束前患者完成當日自評量表。

在為期2周的研究中，患者禁止服用抗抑郁劑，如患者在2周的治療過程中因療效不佳、不良反應(yīng)難以忍受、合并其他物理治療、轉(zhuǎn)躁、提前出院等原因退出治療，應(yīng)由分管研究員溝通并評估后登記脫落。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料、基線量表評分及用藥情況比較

剔除提前出院者9例、MECT治療者3例、經(jīng)顱磁刺激治療者1例，最終入組107例，包括強光組36例、弱光組36例、對照組35例。各組性別、年齡、病程及基線HAMD、BRMS、QIDS-SR、CGI評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。各組用藥種類無明顯差異(P>0.05)，均以丙戊酸為主，其次為兩種以上心境穩(wěn)定劑聯(lián)用及鋰鹽單用，喹硫平單用的人數(shù)最少，各組均不超過5例。見表1。

表1 各組一般資料、基線量表分及用藥情況比較[例數(shù)，

2.2 各組治療情況比較

強光組、弱光組的2周HAMD減分率差異無統(tǒng)計學意義，但均顯著高于對照組(P均<0.05)；對HAMD分值作重復(fù)測量方差分析，變化趨勢不符合球形檢驗結(jié)果(χ2=40.628，df=2，P=0.000)，經(jīng)Greenhouse-Geisser估計校正(ε= 0.754)，結(jié)果提示時間和分組對HAMD減分效應(yīng)顯著。見表2。測量各時間點各組HAMD評分成對比較，顯示在第1周末和2周末差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)。

表2 各組治療前后HAMD評分比較

第1周末共有46名患者QIDS-SR減分率≥50%，其中強光組25例，平均起效時間為5(4.5，7)d，弱光組16例，平均起效時間為5(4，6.75)d；對照組5例，平均起效時間7(4，7)d。各組平均起效時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

研究過程中對照組1例因第1周末BRMS量表分達10分，視為轉(zhuǎn)躁脫落。強光組與弱光組無脫落。

3 討論

本研究的受試者口服的藥物少見喹硫平，多為丙戊酸鹽或碳酸鋰或兩種以上藥物聯(lián)用。盡管目前并無研究表明情感穩(wěn)定劑的種類對光照治療的療效有顯著影響，但考慮國內(nèi)雙相障礙指南對喹硫平的高推薦等級與臨床低使用率的差異，推測是由于喹硫平相較碳酸鋰、丙戊酸鹽的不良反應(yīng)更多。另外近年有研究發(fā)現(xiàn)喹硫平具有更顯著的節(jié)律時相后移作用[7]，可能潛在加重雙相抑郁患者的認知損害水平[8]。碳酸鋰可能通過影響晝夜節(jié)律基因NR1D1、 PER2、 ARNTL及后續(xù)褪黑素的分泌產(chǎn)生維持晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)作用[9]，故從療效及安全性方面，碳酸鋰可能更符合雙相抑郁患者的需要。

強光組與弱光組在第1、第2周的HAMD評分及減分率均優(yōu)于對照組，但兩組差異并無統(tǒng)計學意義。光照治療的起效機制通常認為與“生物節(jié)律”有關(guān)[10]，在生物節(jié)律的調(diào)節(jié)通路中，視網(wǎng)膜接受光刺激產(chǎn)生信號的啟動過程，以及視交叉上核調(diào)控松果體分泌褪黑素的濃度、速度均有可能影響療效[11]。既往研究大多選擇了強度在2 500 lx 以上的白色光[12]；提示不同個體間可能存在一個刺激閾值，當光照強度達到閾值后，其中的有效藍光成分才可累積起到治療作用[13]。本研究驗證了5 000 lx以上強度的白色光足以達到此閾值而取得良好的療效。從QIDS-SR反映的起效時間來看，本研究的兩個白光組1周起效時間平均在5 d，與既往研究的4.33 d起效的結(jié)論大致相同[14]。這相對于雙相抑郁患者單獨使用喹硫平、碳酸鋰所需平均4周以上的起效時間而言具有明顯優(yōu)勢[2]。Lam等[15]的光照治療手冊提出較高的光照強度需要較短的照射時間，如5 000 lx的強度需要45～60 min，而2 500 lx需要1～2 h。本研究中各組受試者均接受了1 h的光照，但10 000 lx白色光起效時間并無顯著提前。這提示在急性期有效光照強度下延長光照時間可能并不能更快起效。對照組的7 d平均起效時間相較試驗組的5 d差異雖無統(tǒng)計學意義，但由于對照組的有效人數(shù)少，且研究周期僅有7 d，故試驗組的起效速度未形成明顯優(yōu)勢。

光照影響中樞血清素水平，可能增加患者的激惹性，或增加轉(zhuǎn)躁的風險。一項Meta分析納入了5 000～10 000 lx不等強度光照的研究，其總體轉(zhuǎn)躁率為1.1%[16]；提示情感穩(wěn)定劑的聯(lián)合使用仍是必要的。本研究中白光組無一出現(xiàn)轉(zhuǎn)躁，紅光組有1例在服用碳酸鋰的基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)躁，表現(xiàn)為中等程度的動作言語增多、意念飄忽及喧鬧。弱紅光作為對照組設(shè)置，本不應(yīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)相，分析其原因有可能是光色對人的情緒的影響，如紅色光引起的憤怒與混亂[17]。但既往在季節(jié)性抑郁模型及普通人群中的研究發(fā)現(xiàn)，紅色光既不能有效改善抑郁癥狀，也不具有藍光具有的增加警覺性和活力的作用[17-18]。因此結(jié)合雙相障礙4%左右的自然轉(zhuǎn)躁率[19]，該患者有可能為自然轉(zhuǎn)相，或有未發(fā)現(xiàn)的混合特征，與光照無關(guān)。

綜上所述，5 000 lx與10 000 lx白色晨光對于雙相抑郁患者均具有良好的療效及安全性，在同樣光照1 h的前提下，二者療效無明顯差異。