基于低頻振幅和獨(dú)立成分分析的緩解期抑郁癥靜息態(tài)磁共振研究

林鄒卿，汪騰龍，王國(guó)強(qiáng)

抑郁障礙是一種常見(jiàn)的慢性精神疾病，主要表現(xiàn)為持續(xù)的情緒低落、頑固的消極觀念與認(rèn)知行為改變，具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高自殺率等特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者存在多個(gè)腦區(qū)的功能異常，其范圍幾乎涉及全腦。低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)研究發(fā)現(xiàn)大腦多個(gè)區(qū)域神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)異常，主要包括內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、楔前葉、扣帶回、舌回、 顳回、枕回、小腦以及邊緣系統(tǒng)等[1-2]。這涉及到多個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)，如默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)、控制網(wǎng)絡(luò)(executive control network)、突顯網(wǎng)絡(luò)(salience network)等。有研究顯示，抑郁發(fā)病期間DMN存在異常[3]。DMN是一個(gè)大腦區(qū)域的集合，包括內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、后扣帶回皮質(zhì)、楔前葉和內(nèi)側(cè)顳葉[4]，通常認(rèn)為其與冥想、自我信息加工處理、自傳體回憶、心理理論有關(guān)[5]。研究認(rèn)為DMN功能失調(diào)可能是抑郁障礙發(fā)病機(jī)制的核心[6]，其功能異常普遍存在于各個(gè)年齡階段的抑郁障礙患者[7-8]以及易患抑郁障礙的高危人群中[9]。以上研究表明大腦整體和/或局部腦功能異常可能是抑郁障礙的發(fā)病原因，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。同時(shí)，大多數(shù)研究基于急性期的患者，對(duì)緩解期尤其對(duì)長(zhǎng)期緩解的患者的腦功能研究卻很少。

有研究顯示，抗抑郁治療并不能改變腦功能。在臨床癥狀緩解后的抑郁癥患者，仍存在DMN異常激活，并可能與認(rèn)知功能障礙的殘留癥狀有關(guān)[3]；ALFF的研究也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)[10]。在復(fù)發(fā)的抑郁癥患者中也發(fā)現(xiàn)他們的腦功能異常?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期緩解的抑郁癥患者的大腦功能仍然可能存在異常，這可能與抑郁癥復(fù)發(fā)有關(guān)。本研究首次探討在長(zhǎng)期緩解的抑郁癥患者中是否存在異常自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)。本研究采用靜息態(tài)功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)掃描所有受試者的大腦圖像，然后利用ALFF和獨(dú)立成分分析(independent component analysis,ICA)將抑郁癥患者與健康對(duì)照進(jìn)行比較，以識(shí)別長(zhǎng)期緩解的抑郁癥患者的腦功能特征。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

為2018 年1月至12月在蘇州廣濟(jì)醫(yī)院招募的34 例緩解期抑郁障礙患者(患者組)和30 名性別和年齡相匹配的健康對(duì)照者(對(duì)照組)。所有受試者均是漢族且右利手?；颊呓M入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版(DSM-5)中抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的精神科醫(yī)生進(jìn)行結(jié)構(gòu)化診斷訪談，運(yùn)用漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)估以確認(rèn)臨床治愈；③完全緩解至少 12 個(gè)月；④至少 3 個(gè)月內(nèi)未經(jīng)歷應(yīng)激事件或處于慢性應(yīng)激狀態(tài)。 對(duì)照組：不符合 DSM-5 中抑郁障礙的任何診斷標(biāo)準(zhǔn)，且 HAMD-24 評(píng)分<8。所有受試者視聽(tīng)和理解能力均正常，可以完成必要的測(cè)試。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重軀體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、藥物濫用或依賴(lài)、近期嚴(yán)重感染。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫精神衛(wèi)生中心、蘇州廣濟(jì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有被試都得到充分告知并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 人口學(xué)信息和臨床數(shù)據(jù)資料收集 收集入組者人口學(xué)信息和臨床數(shù)據(jù)資料包括姓名、性別、年齡、民族、職業(yè)、病程、緩解持續(xù)時(shí)間等。

1.2.2 MRI采集和預(yù)處理 所有rs-fMRI數(shù)據(jù)均在廣濟(jì)醫(yī)院收集。掃描前，指示所有受試者仰臥，保持頭部靜止，放松，保持清醒，避免系統(tǒng)性思考。所有數(shù)據(jù)均使用 3T MRI 系統(tǒng)(Simens Skyra，德國(guó))獲得。所有受試者的靜息態(tài)功能數(shù)據(jù)采集參數(shù)如下：重復(fù)時(shí)間：2 s；回波時(shí)間：4.1 ms；翻轉(zhuǎn)角度：10°；視野：24 cm；截面厚度：1.2 cm；分辨率：0.9 mm×0.9 mm×1.2 mm。基于MATLAB平臺(tái)，運(yùn)用Data processing & analysis for brain imaging(DPABI) v3.1對(duì)MRI數(shù)據(jù)預(yù)處理，運(yùn)用Statistical Parametric Mapping 8 (SPM8)/fMRI 工具箱 (GIFT) v3.0 ALFF/ICA進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，運(yùn)用restplus軟件進(jìn)行圖像處理。 ①排除所有受試者頭像掃描的前 10 個(gè)時(shí)間序列，以減少受試者對(duì)掃描噪聲和磁場(chǎng)不穩(wěn)定性的適應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)的影響。 ②剩余230個(gè)體積進(jìn)行不同圖像間采集時(shí)間延遲校正，對(duì)最后一層進(jìn)行切片定時(shí)校正。 ③排除受試者頭部移動(dòng)超過(guò) 1.5 mm 和旋轉(zhuǎn)超過(guò) 1.5°的圖像。④所有圖像均歸一化到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(the Montreal Neurological Institute,MNI)的空間，并重新采樣到3 mm×3 mm×3 mm的體素大小。⑤去除線性漂移以消除任何運(yùn)動(dòng)的殘余影響。⑥利用4 mm半高全寬的高斯核進(jìn)行空間平滑，以降低空間噪聲和殘差。

1.2.3 ALFF的圖像處理 運(yùn)用DPABI v3.1以體素方式計(jì)算每個(gè)受試者的ALFF值。為減少低頻漂移和生理高頻噪聲的影響，消除時(shí)間過(guò)程的線性漂移并進(jìn)行帶通濾波(0.01～0.08 Hz)；利用傅立葉轉(zhuǎn)換將每個(gè)體素的時(shí)間序列轉(zhuǎn)換到頻域，得到功率譜；將每個(gè)體素功率譜的每個(gè)頻率進(jìn)行平方根變換，將0.01～0.08 Hz頻率范圍的平均平方根定義為ALFF值。最后，將ALFF值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化并納入后續(xù)分析。

1.2.4 ICA的圖像處理 運(yùn)用 GIFT v3.0對(duì) rs-fMRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行ICA，以識(shí)別所有 64 個(gè)受試者內(nèi)在網(wǎng)絡(luò)的獨(dú)立成分。我們?cè)贕IFT中使用了Infomax 算法來(lái)隔離DMN。使用最小描述長(zhǎng)度標(biāo)準(zhǔn)來(lái)估計(jì)3個(gè)數(shù)據(jù)集的維度，以確定獨(dú)立組件的數(shù)量。然后，將兩組所有受試者的 fMRI 數(shù)據(jù)串聯(lián)起來(lái)，并通過(guò)主成分分析降低聚合數(shù)據(jù)集的時(shí)間維度，然后對(duì)獨(dú)立成分使用fastICA算法(具有時(shí)間歷史和空間圖)估計(jì)?；颊呓M和對(duì)照組的獨(dú)立成分?jǐn)?shù)量分別為50和52。采用標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)拒絕人為獨(dú)立的組件分析網(wǎng)絡(luò)，并消除清楚表示人為因素的網(wǎng)絡(luò)組件，以確保DMN在這兩組中具有相似的空間格局。根據(jù) GIFT 軟件指南，基于與特定DMN模板的最大空間相關(guān)性，選擇保留用于進(jìn)一步分析/估計(jì)的兩組獨(dú)立分量的分量。模板來(lái)自之前的調(diào)查，并已與DMN選擇標(biāo)準(zhǔn)的空間相關(guān)性結(jié)合用于其他DMN的fMRI研究。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用IBM SPSS 19.0對(duì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析。用SPM8工具箱分析rs-fMRI數(shù)據(jù)。采用雙樣本t檢驗(yàn)比較患者組與對(duì)照組ALFF的差異。ALFF測(cè)試應(yīng)用AlphaSim 校正(P<0.01、體素大小>15)。從所有受試者中提取每個(gè)網(wǎng)絡(luò)的空間圖。對(duì)兩組內(nèi)DMN進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)，激活閾值設(shè)定為：體素大小>10，按 brodmann area進(jìn)行標(biāo)識(shí)。ICA測(cè)試應(yīng)用錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(false discovery rate，F(xiàn)DR)校正，P<0.001為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)結(jié)果，選擇在ALFF和ICA中具有顯著差異的腦區(qū)作為興趣區(qū)域(region of interest,ROI)。運(yùn)用Restplus軟件提取以峰值坐標(biāo)為中心、半徑為6 mm的球形區(qū)域的平均ALFF/ICA值，觀察在MNI坐標(biāo)中具有統(tǒng)計(jì)意義的大腦區(qū)域的具體解剖位置，并應(yīng)用Pearson相關(guān)分析來(lái)探索平均ALFF/ICA值與HAMD-24分?jǐn)?shù)、患病時(shí)間、緩解時(shí)間的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 兩組人口學(xué)信息和臨床資料比較

兩組性別和年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊呓M患病持續(xù)時(shí)間為(65.26±34.42)個(gè)月，緩解時(shí)間為(13.50±1.75)個(gè)月。 兩組HAMD-24 和HAMA 評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組人口學(xué)資料與臨床資料比較(例數(shù)

2.2 兩組ALFF和ICA值有差異的腦區(qū)分布

與對(duì)照組相比，患者組ALFF在左額下回、左額中回增高，在右顳中回、右楔前葉降低；ICA分析顯示，DMN表現(xiàn)出雙側(cè)楔前葉存在顯著激活。根據(jù)上述結(jié)果，選擇額下回、額中回、顳中回、楔前葉作為ROI。Pearson相關(guān)性分析顯示，這些區(qū)域的異常自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)與兩組HAMD-24評(píng)分、病程、緩解時(shí)間之間沒(méi)有顯著相關(guān)性(P>0.05)。見(jiàn)圖1，圖2；見(jiàn)表2。

圖1 兩組ALFF比較呈顯著差異的腦區(qū)

圖2 兩組ICA比較呈顯著差異的腦區(qū)

表2 患者組的異常腦區(qū)

3 討論

本研究使用rs-fMRI技術(shù)中的全腦ALFF分析方法和局部DMN ICA分析方法，分析長(zhǎng)期穩(wěn)定的抑郁癥患者和健康對(duì)照的腦功能。結(jié)果顯示，長(zhǎng)期緩解的抑郁癥患者的腦功能仍然存在異常，主要是額下回、額中回、顳中回與楔前葉。

有研究表明，顳葉與情緒和行為有關(guān)，抑郁癥患者顳下回的ALFF值比健康受試者高，這可能與抑郁癥狀的發(fā)生及其嚴(yán)重程度有關(guān)[11]。有自殺未遂行為的抑郁癥患者右側(cè)顳中上回的ALFF值比無(wú)自殺行為的抑郁癥患者及健康對(duì)照者高[12]。以上研究表明，抑郁癥情緒和行為異?？赡芘c顳葉功能亢進(jìn)有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期緩解的抑郁癥患者顳葉功能較發(fā)病時(shí)已經(jīng)回落，甚至低于正常，由于未觀察到患者的情緒和行為異常，因此尚不清楚顳葉功能降低對(duì)于長(zhǎng)期緩解的患者將會(huì)產(chǎn)生何種影響。

額葉參與情緒激活和調(diào)節(jié)，處理消極刺激，調(diào)節(jié)注意力、認(rèn)知控制、動(dòng)機(jī)和情緒[13]。有研究表明，前額葉功能出現(xiàn)異常時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能異常，如過(guò)度關(guān)注負(fù)面刺激或負(fù)性解釋過(guò)去的記憶，在處理外界信息時(shí)更關(guān)注自我的感受。研究表明，額葉中谷氨酸濃度可能與ALFF相關(guān)[14]。MRI的原理之一是反映大腦區(qū)域中的血氧水平依賴(lài)性水平，而谷氨酸可以協(xié)調(diào)血管和代謝對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)的反應(yīng)[15]。尸檢研究顯示抑郁癥患者額葉谷氨酸水平升高，表明額葉谷氨酸系統(tǒng)受到干擾[9]。這些研究提示，額葉功能變化可能會(huì)導(dǎo)致情感障礙(包括抑郁癥和雙相障礙)的認(rèn)知、行為和情緒的異常。有研究顯示抑郁癥患者患病期間額葉ALFF增高[16]；與本研究結(jié)果一致。盡管未觀察到患者在認(rèn)知、注意力和情感等方面的異常，額葉功能異常提示長(zhǎng)期緩解的抑郁癥患者額葉仍然是脆弱的，這可能導(dǎo)致他們?cè)谝钟舭Y發(fā)病機(jī)制中具有易感脆弱性，并有可能導(dǎo)致抑郁癥復(fù)發(fā)。

楔前葉與其他大腦區(qū)域有著廣泛的結(jié)構(gòu)和功能連接[17]，是大腦中代謝最活躍的區(qū)域之一，是DMN核心，參與自我相關(guān)的處理，調(diào)節(jié)注意力和情節(jié)記憶功能[18]。抑郁發(fā)作時(shí)楔前葉會(huì)出現(xiàn)功能異常[19]，有研究顯示，經(jīng)過(guò)藥物治療使抑郁癥患者的臨床癥狀緩解后，其楔前葉功能會(huì)恢復(fù)正常[20]。但本研究通過(guò)全腦ALFF比較和局部DMN ICA比較，均發(fā)現(xiàn)患者組的楔前葉存在功能異常。盡管患者沒(méi)有出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，其功能異常的楔前葉仍可能導(dǎo)致在調(diào)節(jié)注意力和情節(jié)記憶等方面出現(xiàn)功能障礙，最終導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。

在本研究中，盡管患者組的腦功能存在異常，但未表現(xiàn)出相應(yīng)的臨床癥狀?？赡茉?yàn)槿四X是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，局部大腦活動(dòng)和功能互動(dòng)并非完全獨(dú)立，大腦作為一個(gè)整體，各個(gè)大腦區(qū)域在時(shí)間和空間上相互聯(lián)系，不斷協(xié)調(diào)、整合，以應(yīng)對(duì)復(fù)雜的外部環(huán)境。本研究結(jié)果也間接表明抑郁癥患者長(zhǎng)期服用抗抑郁藥物有其必要性。

本研究使用rs-fMRI技術(shù)中的ALFF和ICA分析方法，首次比較了長(zhǎng)期穩(wěn)定的抑郁癥患者和健康對(duì)照者的腦功能。本研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期緩解的抑郁癥患者腦功能仍然存在異常，這些異?？赡芘c疾病復(fù)發(fā)有關(guān)；也表明即使病情穩(wěn)定，抑郁癥患者仍需要長(zhǎng)期服用抗抑郁藥。本研究的局限性在于本研究是一項(xiàng)橫斷面研究，由于無(wú)法獲得患者前期大腦功能數(shù)據(jù)，因此無(wú)法分析大腦功能變化。今后應(yīng)增加樣本數(shù)量，進(jìn)行縱向隨訪，以便更好地了解長(zhǎng)期緩解的抑郁癥患者的大腦功能。