難治性精神分裂癥的藥物隨機平行對照研究

翟兆琳，楊志磊，陳天意，朱殿明，許珮瑋，卓愷明，劉登堂

精神分裂癥是一種慢性重性精神疾病，其病因及病理機制不明，是導致精神殘疾的首要疾病[1]。近年來，非典型抗精神病藥的出現(xiàn)雖大大改善了患者的功能預后，但治療抵抗或難治性仍是精神分裂癥臨床治療中面臨的最大挑戰(zhàn)。研究發(fā)現(xiàn)，在首次發(fā)病患者中，10%～15%患者為治療抵抗性精神分裂癥(treatment resistant schizophrenia，TRS)，也被稱為難治性精神分裂癥，而最終約50%患者會發(fā)展為TRS[2]。

國內外指南一致推薦氯氮平為TRS的首選藥物治療[3]，但有研究表明，有30%～50%的TRS患者對氯氮平治療無效或不能耐受氯氮平的不良反應[4]。目前，基于氯氮平的聯(lián)合藥物治療方案是TRS的治療策略之一，其中最常見的是氯氮平與其他抗精神病藥的聯(lián)合應用，如利培酮[5]、喹硫平[6]、奧氮平[7]或阿立哌唑[8]等。但具體聯(lián)用何種藥物尚不明確，臨床上統(tǒng)一的、規(guī)范化的藥物聯(lián)合治療方案仍需進一步探究。

本研究為一項隨機、平行對照的臨床研究，以TRS患者作為研究對象，基于兩種常見的氯氮平藥物聯(lián)合治療方案進行探究，明確不同聯(lián)合用藥對TRS的療效及不良反應，進一步優(yōu)化TRS的治療方案，以期形成能夠推廣臨床應用的治療規(guī)范。

1 對象和方法

1.1 對象

選擇2017年至2019年于上海市精神衛(wèi)生中心住院的精神分裂癥患者90例，納入標準：①符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第5版(DSM-5)中精神分裂癥診斷標準；②年齡18～60歲；③符合TRS的篩選標準：即過去5年內經過至少兩種抗精神病藥足量(400～600 mg/d氯丙嗪等效劑量)、足療程治療無效；④氯氮平治療抵抗：氯氮平單一藥物足量(400～600 mg/d)治療至少6周，氯氮平血藥濃度>300 ng/ml，精神癥狀仍未有效控制的患者[陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)的妄想、幻覺、猜疑、概念紊亂、異常思維內容中，至少有1項評分≥4分]；⑤患者及家屬書面知情同意。排除標準：①患嚴重軀體疾??；②精神活性物質依賴；③懷孕或處于哺乳期；④精神發(fā)育遲滯不能配合的患者。本研究通過本中心倫理委員會審批(審批號：NCT02926976)，所有被試均知情同意，自愿參加研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 本研究包括兩個階段。第1階段篩選出TRS患者，以及經氯氮平單一藥物治療無效或者療效欠佳的患者。第2階段采用隨機平行對照的臨床設計，將TRS患者按計算機產生的隨機數(shù)字序列分配至3個基于氯氮平的聯(lián)合治療組：A組(氯氮平單藥治療組)、B組(氯氮平與利培酮聯(lián)合治療組)、C組(氯氮平與阿立哌唑聯(lián)合治療組)。分別于基線、治療4周及治療8周時評定療效和不良反應，并采集相關實驗室指標。

1.2.3 評估及實驗室指標 分別在基線、治療4周及治療8周時，使用以下量表評定3組被試的療效及不良反應。①應用PANSS、陰性癥狀量表(scale for the assessment of negative symptoms,SANS)評定患者的精神癥狀及變化；②應用精神病癥狀維度評定量表(clinician-rated dimensions of psychosis symptom severity，CRDPS)評定精神癥狀的維度分布及其嚴重程度。③應用錐體外系不良反應量表(simpson-angus scale，SAS)及Barnes靜坐不能量表評定錐體外系癥狀及其嚴重程度。療效指標[9]：以PANSS總分減分率≥20%定義為“治療有效”。

多時間點記錄3組被試的相關實驗室指標，包括身高、體質量、空腹血糖(FPG)、血脂各項指標如總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)及低密度脂蛋白(LDL)。

2 結果

2.1 各組人口學資料及一般臨床資料比較

經第1階段氯氮平治療后，其中68例被試符合遴選條件進入第2階段，52例完成全部隨訪。A組：20例，男15例，女5例；平均年齡(45.46±11)歲；受教育年限(11.7±2.6)年；總病程(21.7±10)年。B組：16例，男9例，女7例；平均年齡(48±12.3)歲；受教育年限(11.3±2.8)年；總病程(22.7±11.6)年。C組：16例，男9例，女7例；平均年齡(45±13.5)歲；受教育年限(11.83±4.0)年；總病程(21.75±8.3)年。各組性別、年齡、受教育年限及總病程比較差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 各組治療前后量表評分變化

使用兩因素重復測量方差分析結果顯示，各組在治療4周、8周時的組間效應與組內效應(時間)的交互作用均不明顯(P>0.05)。見表1。

表1 各組治療前后量表評分比較

2.3 各組治療有效率比較

相較于治療4周時，治療8周時各組有效率有不同程度升高。Pearson卡方結果顯示，各組治療4周及8周時有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組治療后有效率比較(例數(shù)，%)

2.4 各組治療后不良反應發(fā)生率比較

治療期間，3組錐體外系不良反應發(fā)生率分別為：A組(50%)、B組(54.5%)、C組(33.3%)，Pearson卡方結果顯示各組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.422，P=0.491)。

2.5 各組治療前后糖脂代謝指標水平比較

將治療4周、8周時各組糖脂代謝各項指標水平均值進行重復測量方差分析，結果顯示，各組TC、TG、HDL、LDL、FPG、BMI的變化差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組治療前后糖脂代謝指標的比較

2.6 療效與不良反應及一般人口學資料的相關性分析

Pearson相關分析顯示，各組療效與不良反應、糖脂代謝水平及一般人口學情況無相關性。

3 討論

一直以來，TRS的用藥策略是臨床治療中的巨大挑戰(zhàn)。本研究采用隨機、平行對照的研究設計，探討基于氯氮平的聯(lián)合用藥方案，以期優(yōu)化TRS的治療策略。本研究結果發(fā)現(xiàn)，相較于單用氯氮平治療，氯氮平聯(lián)合利培酮或聯(lián)合阿立哌唑治療TRS未展現(xiàn)出更優(yōu)的療效。同時，本研究發(fā)現(xiàn)3組治療后不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義；表明聯(lián)合用藥也許并未增加發(fā)生錐體外系不良反應以及代謝綜合征風險。

TRS患者往往病程較長，既往多種藥物療效欠佳，目前臨床上多采用氯氮平聯(lián)合非典型抗精神病藥作為增效方案[10]。在非典型抗精神病藥中，利培酮對5-羥色胺(5-HT2A)受體及多巴胺D2受體具有較高的親和力；而阿立哌唑是首個多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑[11]；二者對精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀及情感癥狀等均展現(xiàn)出較好的療效，故本研究選用上述兩種藥物作為氯氮平治療的增效劑。然而，本研究結果未發(fā)現(xiàn)顯著的增效作用。Kinon[12]曾推斷一些TRS患者或許與普通精神分裂癥患者存在不同的發(fā)病機制，所以基礎的D2受體拮抗治療對TRS無效或療效欠佳。最近一項研究回顧性分析了1990年1月至2019年6月各大數(shù)據(jù)庫中眾多有關氯氮平治療抵抗的隨機雙盲對照研究[13]，仍未能找到針對氯氮平治療抵抗患者的有效治療策略。所以，探討氯氮平聯(lián)合非典型抗精神病藥的增效方案的意義也需要進一步的研究。

在不良反應方面，有國內研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑合并氯氮平治療可在提高治療有效率的同時穩(wěn)定血脂、血糖水平[14-15]，也可通過調節(jié)炎性因子水平，如上調白介素(IL)-13或下調腫瘤壞死因子(TNF)-α水平，一定程度上促進TRS患者臨床癥狀的緩解。本研究雖未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥對不良反應的改善作用，但3組在錐體外系不良反應發(fā)生率及代謝綜合征的發(fā)生上無顯著差異，也在一定程度上提示了聯(lián)合用藥的安全性。

綜上所述，在本研究中，氯氮平聯(lián)合利培酮或阿立哌唑治療TRS患者未觀測到增效作用，同時聯(lián)合用藥并未增加藥物不良反應及代謝綜合征的發(fā)生風險。本研究選取氯氮平治療抵抗的“超”難治精神分裂癥患者作為研究對象，本身治療難度大。同時入組樣本量仍偏小，隨訪時間及隨訪完成例數(shù)不足，統(tǒng)計效能偏低，其結論具有一定的局限性。在未來的研究中，有望進一步擴充樣本量的同時增加隨訪時間，探討針對TRS患者更為安全、有效的治療策略。