益生菌治療幽門螺桿菌陽性慢性淺表性胃炎及對胃腸激素的影響

張喜梅，張一峰，王軍潔

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)消化科，南京 210000

慢性淺表性胃炎(CGS)屬于特殊類型胃炎，主要表現(xiàn)為噯氣、上腹痛、腹脹等，發(fā)病因素復(fù)雜多樣，普遍認(rèn)為與吸煙、飲食、膽汁反流及幽門螺桿菌(Hp)感染有關(guān)[1]。治療Hp陽性CGS，目前主要依靠標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(質(zhì)子泵抑制劑+2種聯(lián)合抗生素)，但停藥后復(fù)發(fā)率較高[2]。同時(shí)，抗生素在殺滅Hp的同時(shí)也可損害胃內(nèi)正常微生態(tài)平衡，為Hp感染復(fù)發(fā)或致病菌二重感染創(chuàng)造了機(jī)會(huì)[3]。益生菌具有調(diào)節(jié)腸道菌群失衡的作用，可調(diào)節(jié)宿主微生態(tài)平衡，被證實(shí)用于CGS的治療可提高療效，但其對抗Hp感染的拮抗作用尚無定論且機(jī)制并未完全明確，具體何種益生菌對Hp具有拮抗作用亦無統(tǒng)一定論[4]。本研究對比分析了思連康(雙歧桿菌四聯(lián)活菌片)與金雙歧(雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片)2種常用益生菌對Hp陽性CGS患者的臨床療效、Hp根除情況的影響，并嘗試從胃腸激素、炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)等方面揭示菌株構(gòu)成不同的益生菌治療Hp陽性CGS的作用效果與可能機(jī)制，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在本院消化內(nèi)科就診的Hp陽性CGS患者作為研究對象。研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)通過，全程監(jiān)督臨床研究過程。納入符合標(biāo)準(zhǔn)的102例患者，患者就診后根據(jù)抽簽法隨機(jī)分組，奇數(shù)入A組(思連康)，偶數(shù)入B組(金雙歧)，每組51例?；颊弑救撕?或)其家屬均自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國慢性胃炎共識(shí)意見》[5]，且經(jīng)電子胃鏡檢查確診；(2)合并Hp感染，即經(jīng)尿素呼氣試驗(yàn)(13C/14C)結(jié)果呈陽性[6]；(3)年齡為18～70歲，性別不限；(4)既往未接受過Hp根除治療；(5)認(rèn)知功能與精神狀態(tài)正常，能夠配合用藥及臨床評估。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎等臟器原發(fā)病或功能障礙者；(2)合并自身免疫性疾病、造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者；(3)伴有消化性潰瘍、慢性萎縮性胃炎(CAG)及其他消化系統(tǒng)疾病者；(4)胃黏膜重度異常增生或腸上皮化生者；(5)既往腹部手術(shù)史者；(6)近4周內(nèi)使用各國H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、益生菌或中藥者；(7)重度焦慮、抑郁等精神疾病或正常接受抗精神病治療者；(8)對本研究用藥過敏、過敏性體質(zhì)或其他明確用藥禁忌證者。

1.3 終止標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究期間發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥或嚴(yán)重不良反應(yīng)，不宜繼續(xù)臨床試驗(yàn)者；(2)研究期間妊娠者；(3)研究期間新發(fā)影響本研究療效判定的其他疾病者；(4)擅自增減用藥劑量、加用其他藥物等違背預(yù)設(shè)用藥方案或療程完成不足80%者。

1.4 治療方法

所有患者均接受常規(guī)治療，包括飲食調(diào)控、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)及標(biāo)準(zhǔn)化四聯(lián)療法，四聯(lián)療法用藥：雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(麗貝樂，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，規(guī)格：10 mg)餐前口服，每次20 mg，每日2次；克拉霉素緩釋片(莫欣，海南普利制藥股份有限公司，規(guī)格：0.5 g)餐后口服，每次0.5 g，每日2次；阿莫西林分散片(再林，南京先聲東元制藥有限公司，規(guī)格：0.25 g)餐后口服，每次1.0 g，每日2次；膠體果膠鉍干混懸劑(華納福，湖南華納大藥廠股份有限公司，規(guī)格：150 mg)餐前1 h及臨睡前沖服，每次150 mg，每日4次。連續(xù)用藥10～14 d，繼續(xù)口服雷貝拉唑鈉腸溶膠囊，劑量同前，其余藥物停用。在上述治療基礎(chǔ)上，A組口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(思連康，杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g)，每次1.5 g，每日3次；B組口服雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(金雙歧，內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.5 g)，每次2.0 g，每日3次。總療程為8周，用藥期間及停藥后5 d內(nèi)禁煙酒及含酒精成分的飲食，禁辛辣刺激飲食。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1胃鏡分級(jí) 治療前及停藥后3 d進(jìn)行電子胃鏡檢查并分為0～Ⅲ級(jí)，0級(jí)為組織正常，Ⅰ級(jí)為輕度黏膜糜爛，糜爛程度≥2個(gè)位置；Ⅱ級(jí)為糜爛融合且病變<75%；Ⅲ級(jí)為廣泛性組織發(fā)紅、糜爛，呈全周性融合，且融合范圍≥75%[6]。

1.5.2Hp檢查 治療前及停藥后4周進(jìn)行13C/14C尿素呼吸試驗(yàn)檢測，Hp呈陰性則判定為Hp根除。

1.5.3血液指標(biāo)檢查 就診當(dāng)天或次日用藥前及停藥后1～3 d內(nèi)，清晨空腹8 h以上采集外周靜脈血5.0 mL，以3 000 r·min-1離心分離血清，采用放射免疫法測定血清胃腸激素，包括胃動(dòng)力素(MTL)、胃泌素(GAS)和生長抑素(SS)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清炎癥因子，包括Toll樣受體4(TLR4)、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)；采用放射免疫法檢測血清氧化應(yīng)激指標(biāo)，包括丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和一氧化氮(NO)。

1.5.4安全性評價(jià) 記錄2組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療前后各進(jìn)行1次肝腎功能檢查、血常規(guī)、尿常規(guī)及大便常規(guī)檢查，評價(jià)用藥安全性。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)

臨床痊愈：Hp轉(zhuǎn)陰，胃鏡復(fù)查顯示活動(dòng)性炎癥消失或胃黏膜恢復(fù)正常，胃鏡分級(jí)為0級(jí)；顯效：胃鏡復(fù)查顯示急性炎癥基本消失，胃鏡分級(jí)下降至少2級(jí)但尚未達(dá)到0級(jí)；有效：胃鏡復(fù)查顯示急性炎癥有所減輕，胃鏡分級(jí)下降1級(jí)但尚未達(dá)到0級(jí)；無效：臨床癥狀及體征無明顯變化，Hp仍為陽性，胃鏡分級(jí)無改善。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2組患者的性別構(gòu)成、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、合并癥、內(nèi)鏡分級(jí)等基線資料分布均衡，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組基線資料比較

2.2 2組臨床療效比較

2組臨床治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但B組痊愈顯效率較A組高(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 (n=51)

2.3 2組Hp陰轉(zhuǎn)率比較

A組45例患者Hp轉(zhuǎn)陰，陰轉(zhuǎn)率為88.24%；B組47例患者Hp轉(zhuǎn)陰，陰轉(zhuǎn)率為92.16%。B組高于A組，但2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.482，P=0.487)。

2.4 2組胃腸激素比較

治療前，2組的血清GAS、MTL和SS水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組GAS均下降，且B組低于A組(P<0.05)；2組MTL和SS水平均升高，且B組高于A組(P<0.05)。見表3。

表3 2組胃腸激素比較

2.5 2組炎癥因子比較

治療前，2組血清TLR4、NF-κB及IL-8水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組上述指標(biāo)水平均下降，且B組低于A組(P<0.05)。見表4。

表4 2組炎癥因子比較

2.6 2組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2組治療前血清MDA、SOD及NO水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，MDA均降低，且B組低于A組(P<0.05)；SOD及NO均升高，且B組高于A組(P<0.05)。見表5。

表5 2組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.7 2組不良反應(yīng)比較

B組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組不良反應(yīng)比較

3 討論

CSG的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前普遍認(rèn)為Hp感染是其關(guān)鍵病因[7]。四聯(lián)療法根除Hp治療是目前干預(yù)Hp陽性CSG的主要手段，但大劑量聯(lián)合應(yīng)用抗生素極易導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，加重患者的消化功能紊亂[8]。臨床研究表明，腸道菌群失調(diào)與Hp陽性CSG的發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)關(guān)系密切，故越來越多學(xué)者主張?jiān)诳笻p治療時(shí)加用益生菌輔助治療[9-10]。

思連康與金雙歧是目前臨床應(yīng)用最多的益生菌，均被證實(shí)對Hp具有一定的抑制作用，但因2種益生菌的單菌株構(gòu)成不同，其作用效果與機(jī)制也存在一定差異[11-12]。本研究結(jié)果顯示，A組與B組分別在標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用思連康與金雙歧后，組間Hp陰轉(zhuǎn)率及總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能是由于標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法的Hp根除率已較高，加之樣本有限，兩者可能在提高Hp根除率方面的作用差異不大。在不良反應(yīng)方面，B組明顯優(yōu)于A組，尤其是消化系統(tǒng)反應(yīng)明顯減少?？赡苁怯捎诮痣p歧中的保加利亞乳桿菌以及嗜酸乳桿菌均對胃上皮細(xì)胞具有較強(qiáng)的黏附力，且前者的耐酸能力最強(qiáng)，故對胃腸功能的調(diào)節(jié)保護(hù)作用更強(qiáng)，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)更少[13-14]。用藥后，2組促胃腸運(yùn)動(dòng)激素MTL和SS水平均升高，抑制胃腸運(yùn)動(dòng)激素GAS水平均降低，但B組的變化幅度較A組更顯著，推測金雙歧聯(lián)合四聯(lián)方案對Hp陽性患者的胃腸激素調(diào)節(jié)作用可能優(yōu)于思連康，這可能也是B組胃腸道不良反應(yīng)更少的原因之一。

炎癥反應(yīng)是胃黏膜病變的始動(dòng)因素及基礎(chǔ)，多種炎癥介質(zhì)釋放與胃炎表征密切相關(guān)[15-16]。研究表明，TLR4/NF-κB信號(hào)通路激活參與了CSG的發(fā)病過程，可刺激多種炎癥因子的釋放而擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[17-18]。前炎癥遞質(zhì)IL-8的基因啟動(dòng)子區(qū)域上分布有NF-κB結(jié)合位點(diǎn)，故TLR4/NF-κB信號(hào)通路激活與IL-8分泌增加也有關(guān)[19]。本研究中，2組患者血清TLR4、NF-κB及IL-8水平均處于高表達(dá)狀態(tài)，治療后2組均有不同程度的降低，但B組明顯低于A組(P<0.05)。推測金雙歧可能抑制TLR4/NF-κB/IL-8通路而發(fā)揮抗炎作用。此外，治療后2組脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的終代謝產(chǎn)物MDA水平均降低，抗氧化酶SOD及NO水平均升高，而B組較A組表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢，而SOD為抗自由基因子，NO則參與維持胃黏膜的完整性并調(diào)節(jié)其功能，有助于保護(hù)黏膜損傷[20]。提示金雙歧或具有更好的抑制氧化應(yīng)激損傷作用，而氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)相互影響，氧化應(yīng)激損傷的減輕也有助于局部炎癥的控制，這可能也是B組痊愈顯效率相對更高的主要原因。

綜上所述，思連康與金雙歧2種益生菌聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp陽性CSG的近期療效相當(dāng)，但金雙歧可能具有更好的抗炎及抗氧化應(yīng)激作用，更有利于調(diào)節(jié)胃腸激素，減輕胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但其遠(yuǎn)期效果及作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。