尼妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑對(duì)晚期肺癌患者免疫功能的影響

何志光，姜 樂，許學(xué)宗，趙 磊，李 震*

1.南陽市中心醫(yī)院西藥藥學(xué)部,南陽 473000;2.南陽市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科二病區(qū),南陽 473000

肺癌作為世界范圍內(nèi)第二大癌癥，發(fā)病率高，死亡率高，預(yù)后差[1]，早期肺癌多經(jīng)CT篩查病灶后進(jìn)行手術(shù)切除[2]。肺癌晚期易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常規(guī)手術(shù)無法有效清理病灶[3]，臨床多采用生物治療、靶向分子免疫治療和化學(xué)藥物治療等對(duì)晚期肺癌患者進(jìn)行治療[4]。紫杉醇是近20年來最常用的抗癌藥物，作為微血管穩(wěn)定劑，在阻斷腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮顯著效應(yīng)[5]?？ㄣK是鉑類化療藥物，可與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用，廣泛用于治療晚期卵巢癌、晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體腫瘤[6-7]。尼妥珠單抗是近年來新發(fā)現(xiàn)的單克隆抗體，研究已證實(shí)其可在肺癌中發(fā)揮顯著的抗腫瘤效應(yīng)[8]。本研究對(duì)比紫杉醇和卡鉑化療方案以及尼妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑化療方案對(duì)晚期老年肺癌患者的細(xì)胞免疫功能、臨床療效和耐受性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院收治的老年晚期肺癌患者144例，按照完全隨機(jī)法將其分為基礎(chǔ)組和聯(lián)合組，每組72例。2組患者的性別、年齡、組織病理分型、病灶位置、腫瘤進(jìn)展(TNM)分期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況見表1。2組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 2組患者基線數(shù)據(jù)比較 (n=72)

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入組患者均經(jīng)組織病理學(xué)或淋巴組織活檢、病灶局部穿刺等細(xì)胞學(xué)證實(shí)為晚期肺癌；>60周歲；預(yù)期生存期>6個(gè)月；知情且同意參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌等其他惡性腫瘤者；伴有急性感染者；對(duì)本次研究中化療藥物紫杉醇、卡鉑、尼妥珠單抗及其藥物成分過敏者；預(yù)期生存期<6個(gè)月者；意識(shí)不清或精神異常者。

1.3 治療方案

144例患者均在化療前給予10 mg地塞米松磷酸鈉注射液(華中藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：1 mL∶2 mg)及300 mg西咪替丁注射液(廣東南國藥業(yè)有限公司，規(guī)格：2 mL∶0.2 g)，均為靜脈注射，深部肌肉注射50 mg鹽酸苯海拉明注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司，規(guī)格：1 mL∶20 mg)，以防止紫杉醇變態(tài)反應(yīng)?；A(chǔ)組采用紫杉醇和卡鉑化療方案：紫杉醇注射液(悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：5 mL∶30 mg)135 mg·m-2，靜脈滴注3 h，第1天；卡鉑(江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：100 mg)300 mg·m-2，靜脈滴注3 h，第1天。聯(lián)合組實(shí)施尼妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑化療方案：尼妥珠單抗注射液(百泰生物藥業(yè)有限公司，規(guī)格：50 mg)200 mg，第1～6周每周1次，6周以后劑量不變，改為每2周1次。紫杉醇注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：5 mL:30 mg)135 mg·m-2，靜脈滴注3 h，第1天；卡鉑300 mg·m-2，靜脈滴注3 h，第1天。2組均以3周為1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)近期療效：2組患者采用不同化療方案治療6周后，參照世界衛(wèi)生組織和實(shí)體腫瘤療效反應(yīng)評(píng)價(jià)(RECIST)標(biāo)準(zhǔn)[9]將治療的客觀反應(yīng)分為四類：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)?？陀^緩解率(ORR)定義為CR和PR總和。(2)遠(yuǎn)期療效：對(duì)2組患者進(jìn)行持續(xù)隨訪，統(tǒng)計(jì)并記錄2組患者無進(jìn)展生存期(PFS)。(3)肺部感染發(fā)生率：觀察并統(tǒng)計(jì)2組患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常等肺部感染發(fā)生情況。(4)免疫功能：采用流式細(xì)胞術(shù)[10]分別在治療前后檢測(cè)2組患者T細(xì)胞及亞群的CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+等指標(biāo)，以評(píng)估2組患者的細(xì)胞免疫功能變化情況。(5)不良反應(yīng)：依據(jù)美國國立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI ct4.0)[11]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組臨床有效性比較

聯(lián)合組的ORR為70.83%，明顯高于基礎(chǔ)組的51.39%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 (n=72)

2.2 2組PFS比較

對(duì)2組患者的PFS進(jìn)行Kaplan-Meier分析，發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)組患者的PFS為8.02個(gè)月(95%CI：0.324～1.651)，聯(lián)合組患者的PFS為10.97個(gè)月(95%CI：0.606～3.088)，聯(lián)合組患者的PFS顯著長于基礎(chǔ)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028)。見圖1。

圖1 2組患者PFS比較(n=72)

2.3 2組治療前后免疫功能比較

治療前2組CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后聯(lián)合組各項(xiàng)指標(biāo)均顯著高于基礎(chǔ)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后免疫功能比較

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.56%，顯著低于基礎(chǔ)組的18.06%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 (n=72)

2.5 肺部感染發(fā)生率

聯(lián)合組肺部感染總發(fā)生率為6.94%，顯著低于基礎(chǔ)組的25.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者肺部感染發(fā)生率比較 (n=72)

2.6 影響肺部感染的危險(xiǎn)因素分析

144例患者中有23例患者出現(xiàn)肺部感染。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、TNM分期和CD4+/CD8+對(duì)肺部感染有影響(P<0.05)。見表6。將上述因素作為自變量，肺部感染作為因變量，將其納入Logistic分析，白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常、TNM分期和CD4+/CD8+偏低仍然為影響肺部感染的重要因素(P<0.05)。見表7。

表6 影響肺部感染的單因素分析

表7 影響肺部感染的多因素分析

3 討論

紫杉醇、順鉑、卡鉑、吉西他濱等是常見的化療藥物[12]，研究表明，紫杉醇聯(lián)合卡鉑對(duì)輕中度間質(zhì)性肺疾病非小細(xì)胞肺癌的臨床療效顯著，有效率可達(dá)51%[13]。雖然紫杉醇和卡鉑化療方案效果較好，但由于2種藥物均為細(xì)胞毒性藥物[14]，臨床仍存在不同程度的骨髓抑制、發(fā)熱、感染、腎臟毒性、胃腸道毒性等不良反應(yīng)[15]。為了彌補(bǔ)該化療方案的缺陷，本研究采用尼妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑方案對(duì)晚期老年肺癌患者進(jìn)行治療，觀察患者細(xì)胞免疫功能、近期療效、遠(yuǎn)期療效、肺部感染和不良反應(yīng)發(fā)生率。

研究結(jié)果顯示，與僅采用紫杉醇和卡鉑方案的基礎(chǔ)組相比，尼妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑化療方案臨床有效率更高，患者PFS顯著延長，免疫功能改善效果更好。表皮生長因子受體(EGFR)是包含乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和肺癌在內(nèi)的惡性腫瘤的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，通過激活多種細(xì)胞因子及信號(hào)通路，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，促進(jìn)免疫逃逸，加速腫瘤進(jìn)展[16]，尼妥珠單抗是近年來被發(fā)現(xiàn)的人源化單抗藥物，通過靶向EGFR，阻斷其與配體結(jié)合，激活有效免疫應(yīng)答，顯著抑制腫瘤進(jìn)展[17]。與單純使用紫杉醇和卡鉑化療方案相比，尼妥珠單抗對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的激活作用更顯著，通過抑制細(xì)胞內(nèi)EGFR的表達(dá)，發(fā)揮更好的免疫抑制效應(yīng)，因此，聯(lián)合組的近期療效更好，且能顯著延長患者的PFS。T細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)重要的免疫細(xì)胞，協(xié)調(diào)包括對(duì)病原體、過敏原和腫瘤反應(yīng)等多種適應(yīng)性免疫[18]。CD3+、CD4+、CD8+是反映機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體免疫功能失常時(shí)，CD4+/CD8+平衡被打破[19]。本研究中，聯(lián)合組CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+指標(biāo)均高于基礎(chǔ)組，原因可能為，紫杉醇和卡鉑的細(xì)胞毒性較強(qiáng)，在清除腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，不可避免地?fù)p傷到血液細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞，尼妥珠單抗聯(lián)合化療藥物靶向EGFR，不僅有更好的臨床療效，還提高了CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞裂解的易感性[20]，因此聯(lián)合組患者的免疫功能恢復(fù)水平更佳。

本次研究結(jié)果還表明，聯(lián)合組的不良反應(yīng)和肺部感染發(fā)生率相比基礎(chǔ)組更低。晚期肺癌是引起肺部感染的高危因素，基礎(chǔ)組采用的紫杉醇和卡鉑的藥物毒性不僅會(huì)引發(fā)骨髓抑制、胃腸道毒性、脫發(fā)和皮疹[21]，還會(huì)對(duì)免疫功能造成極大影響，使患者自身免疫力下降，外界病原體進(jìn)入體內(nèi)，更易引發(fā)肺部感染，進(jìn)而出現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱和白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常等不良反應(yīng)[22]。因此基礎(chǔ)組的肺部感染及不良反應(yīng)發(fā)生率均高于聯(lián)合組。其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常、TNM分期和CD4+/CD8+均是引發(fā)肺部感染的高危因素，而又以CD4+/CD8+失衡為首要危險(xiǎn)因素，OR值為4.811，因此，臨床上需格外關(guān)注老年肺癌患者免疫功能受損情況。

綜上所述，采用尼妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑化療方案相比單獨(dú)使用紫杉醇和卡鉑化療方案，患者近期療效和遠(yuǎn)期療效均更好，耐受度也更好，且對(duì)免疫功能的保護(hù)作用也更顯著，值得臨床推廣使用。