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    尼古丁二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠的制備及體外評價

    2022-10-27 05:41:28楊苗苗胡婕雯龔陽澤
    西北藥學雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:溫敏尼古丁膠凝

    王 慧,邵 青,張 燕,楊苗苗,胡婕雯,龔陽澤

    西安市精神衛(wèi)生中心,西安 710061

    尼古丁[1-3]又名煙堿,是脂溶性物質(zhì),很容易通過人體的皮膚、黏膜組織吸收,適用于透皮給藥系統(tǒng)(transdermal delivery systems, TDS)。但其見光、遇熱易分解易揮發(fā)等性質(zhì)在一定程度制約了其外用制劑的開發(fā)與應用[4]。

    二元醇脂質(zhì)體[5]是在乙醇的的基礎(chǔ)上加入無色黏稠的丙二醇,增加乙醇脂質(zhì)體的穩(wěn)定性,并改善乙醇易揮發(fā)及皮膚刺激性大的缺點。但二元醇脂質(zhì)體為液態(tài),經(jīng)皮給藥不方便。溫敏凝膠[6]是受溫度影響而發(fā)生相變化的智能凝膠,膠凝溫度最接近人體皮膚溫度(32 ℃),能較好地黏附于皮膚表面,延長藥物的作用時間。因此,本試驗制備尼古丁二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠,并對其進行體外釋放評價,使藥物更易透皮吸收。

    1 儀器與材料

    1.1 儀器

    高效液相色譜儀系統(tǒng)(日本島津公司);激光共聚焦顯微鏡(德國徠卡有限公司);藥物溶出儀(天津市精拓儀器科技有限公司);高速離心機(湖南郝西儀器設備有限公司);透皮擴散實驗儀(上海羅中科技發(fā)展有限公司)。

    1.2 試藥

    尼古丁(博騰藥業(yè)有限公司,質(zhì)量分數(shù)>96%);卵磷脂(PC上海愛康精細化工有限公司,質(zhì)量分數(shù)90%);羅丹明B、泊洛沙姆407(P407)和泊洛沙姆188(P188)均購自西格瑪奧德里奇有限公司;透析袋(截留相對分子質(zhì)量為8 000~12 000,北京鵬成生物所分裝);甲醇(色譜純,深圳立業(yè)實業(yè)有限公司)。

    1.3 動物

    昆明種小鼠(許可證號SCXK(甘)14-006,合格證:醫(yī)動字第14-006號,蘭州大學動物實驗中心)。

    2 方法

    2.1 含量測定

    2.1.1色譜條件 Kromasil C18(150 mm×4.6 mm, 5 μm);流動相:三乙胺-甲醇-0.02 mol·L-1醋酸銨(0.1∶30∶60),過濾(0.45 μm微孔濾膜)、脫氣;流速:1.0 mL·min-1;柱溫為30 ℃;檢測波長為365 nm;進樣量為10 μL。

    2.1.2標準曲線及線性范圍 精密稱取一定量尼古丁對照品,加甲醇溶液并定容,得對照品溶液。精密量取該對照品溶液,用甲醇將其稀釋成不同質(zhì)量濃度的溶液(0.62、1.25、2.50、5.00、7.50、10.00、20.00 μg·L-1)。按2.1.1項下色譜條件,進樣分析,以峰面積(A)對質(zhì)量濃度(C)進行回歸,線性回歸方程A=87 345C+35 671,r=0.999 8,表明尼古丁在20~0.62 μg·L-1內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

    2.1.3精密度 精密量取尼古丁對照品溶液,用甲醇將其稀釋成高、中、低(20、10、5 μg·L-1)的質(zhì)量濃度的對照品溶液,測日內(nèi)精密度(5次);測日間精密度(連續(xù)3 d)。結(jié)果,日內(nèi)及日間RSD分別為2.11%、2.08%,表明該方法精密度良好。

    2.1.4回收率 在5 mL量瓶中放入空白二元醇脂質(zhì)體,加入用乙醇稀釋的0.62、5.00、20.00 μg·L-1尼古丁溶液,振蕩,離心5 min,進樣測定。計算樣品溶液的平均回收率為(99.70%±3.12%),RSD為0.91%,表明該方法回收率良好。

    2.2 制備尼古丁二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠

    2.2.1制備尼古丁二元醇脂質(zhì)體 以包封率、透皮量及穩(wěn)定性為考察因素[7],預實驗結(jié)果顯示,當乙醇∶丙二醇為5∶5時,包封率最高,穩(wěn)定性最好,透皮量最大。精密稱取處方量的尼古丁、磷脂PC和羅丹明B溶于4.5 mL上述醇溶液中(乙醇-丙二醇為1∶1),將PBS(pH 6.5)5.5 mL 緩慢注入,整個過程在密閉恒溫容器中以700 r·min-1的轉(zhuǎn)速不斷攪拌20 min,制備過程中保持體系在(30±1) ℃,室溫冷卻30 min,過濾,得二元醇脂質(zhì)體[8]。

    2.2.2二元醇脂質(zhì)體形態(tài)的測定 將制得的尼古丁二元醇脂質(zhì)體樣品用共聚焦激光掃描電鏡觀察其形態(tài)[7],顯示尼古丁二元醇脂質(zhì)體均呈類球形或球形的囊泡。結(jié)果見圖1。

    圖1 尼古丁二元醇脂質(zhì)體熒光素共聚焦激光掃描圖

    2.2.3尼古丁二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠制備 冷溶法[9]制備溫敏凝膠。西林瓶中放入處方量的P188、P407,加入蒸餾水2.0 mL,放置24 h,使凝膠完全潤濕,得到無團塊的空白凝膠。冰水浴中放入P188/P407空白凝膠西林瓶,邊加熱邊攪拌,在攪拌中緩慢加入尼古丁二元醇脂質(zhì)體3.0 mL,15 min后,制得P188/P407尼古丁二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠。

    2.3 膠凝溫度的測定

    攪拌子法[10]測膠凝溫度。在塞西林瓶中放入磁攪拌子并加入適量尼古丁二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠,水銀球浸沒在凝膠中,以500 r·min-1進行攪拌,緩慢升溫,當攪拌子完全靜止的溫度為膠凝溫度,連續(xù)測定3次。

    2.4 尼古丁二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠處方篩選

    本實驗選用最接近人體皮膚溫度(32 ℃)為衡量凝膠的最重要指標。通過預實驗發(fā)現(xiàn),對膠凝溫度影響較大的因素分別為藥物量、P188及P407的配比。

    2.4.1藥物量對膠凝溫度的影響 實驗固定P188為凝膠量3.0%,P407為凝膠量30%,分別加入1.5、2.0、2.5、3.0、3.5 mL 的二元醇脂質(zhì)體,研究藥物量對膠凝溫度的影響。結(jié)果見表1。

    表1 不同含量藥物對膠凝溫度的影響

    2.4.2P188對膠凝溫度的影響 實驗固定P407為凝膠質(zhì)量分數(shù)的 30%,尼古丁二元醇3 mL,分別加入凝膠量2.6%、2.8%、3.0%、3.2%、3.4%的P188,制備溫敏凝膠并測定膠凝溫度。結(jié)果見表2。

    表2 不同含量P188對膠凝溫度的影響

    2.4.3P407對膠凝溫度的影響 實驗固定P188為凝膠量的 3.0%,尼古丁二元醇3 mL,分別加入質(zhì)量分數(shù)26%、28%、30%、32%、34%的P407,制備溫敏凝膠并測定膠凝溫度。結(jié)果見表3。

    表3 不同含量P407對膠凝溫度的影響

    單因素結(jié)果顯示,當P188及P407含量一定時,膠凝溫度隨著尼古丁二元醇脂質(zhì)體量的增加而升高,當尼古丁二元醇為3 mL時,此時的溫敏凝膠溫度為(32±0.70) ℃。當P407及藥物含量一定時,膠凝溫度隨著P188含量的升高而升高,當P188為3.0%時,此時的溫敏凝膠溫度為(32±0.50) ℃。當P188及藥物含量一定時,膠凝溫度隨著P407含量的升高而逐漸降低,當P407質(zhì)量分數(shù)為30%時,此時的溫敏凝膠溫度為(32±0.90) ℃。三者都最接近人體溫度。

    由表1至表3可見,溫敏凝膠的最優(yōu)處方為尼古丁二元醇脂質(zhì)體 3 mL、含3.0% P188及30% P407。按最優(yōu)處方制備尼古丁二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠,并測定其膠凝溫度(n=3),結(jié)果平均凝膠溫度為(32±0.30) ℃。

    2.5 尼古丁二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠體外釋放評價

    分別取含相同劑量尼古丁的體積分數(shù)為45%的乙醇溶液、二元醇脂質(zhì)體及P188/P407二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠,放入透析袋中,扎緊袋口,固定于槳上[11],體積分數(shù)為45%的乙醇溶液作為接收液,在溫度為(32±1) ℃、轉(zhuǎn)速為100 r·min-1的釋放條件下,分別在規(guī)定的時間點(1、2、4、6、8、10、12、24 h)取1 mL接收液,及時補充同溫度同體積的接收液,樣品1 mL過濾,進樣10 μL,根據(jù)標準曲線得規(guī)定時間點的累計釋放百分比。結(jié)果見表4。

    表4 尼古丁不同制劑體外累積釋放百分比

    結(jié)果表明 ,尼古丁不同制劑在24 h內(nèi)的藥物釋放情況,尼古丁二元醇脂質(zhì)體在前3 h內(nèi)藥物已經(jīng)釋放接近100%,可見透析袋對游離藥物基本無阻礙作用。同樣的釋放條件下,尼古丁二元醇脂質(zhì)體凝膠的藥物釋放比尼古丁二元醇脂質(zhì)體有顯著的延緩作用,這可能是二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠的藥物一部分包裹在囊泡中,一部分分散于凝膠網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)中,包裹于囊泡中的尼古丁先從囊泡中釋放到凝膠中,再從凝膠中緩慢釋放到介質(zhì)中,減緩了藥物的釋放速度[12],結(jié)果顯示二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠有更好的緩釋作用。

    2.6 小鼠皮膚二元醇脂質(zhì)體及其溫敏凝膠分布

    2.6.1給藥方法 羅丹明B與尼古丁均為脂溶性,故以羅丹明B代之。制備含有10 g·L-1羅丹明B的二元醇脂質(zhì)體及二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠,均勻涂抹于去毛的小鼠皮膚,12 h后,處死小鼠,剝離小鼠皮膚,放于載玻片,備用[12-13]。

    2.6.2共聚焦激光掃描顯微鏡觀測 共聚焦激光掃描顯微鏡對載玻片上的備用皮膚進行斷層掃描 。結(jié)果見圖2。

    由圖2可知,二元醇脂質(zhì)體(A)及二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠(B)均可攜帶藥物進入皮膚,圖A透皮深度比圖B強,但圖B皮內(nèi)滯留量比圖A多,這可能是由于二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠有更好的緩釋作用,在12 h體外釋放量僅為(35.3%±0.26%),而二元醇脂質(zhì)體此時釋放量(58.40%±0.25%)明顯高于二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠。

    圖2 含羅丹明B二元醇脂質(zhì)體(A)和二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠(B)的共聚焦激光掃描圖

    2.7 二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠穩(wěn)定性及皮膚刺激性

    2.7.1二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠穩(wěn)定性考察 將制備的二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠分別置于冰箱(4 ℃)及室溫下,每月測定其膠凝溫度及尼古丁含量,不間斷測定3 個月[14-16],在2 種貯存條件下,其膠凝溫度及尼古丁含量未發(fā)生明顯改變,表明二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠穩(wěn)定性良好[14-15]。結(jié)果見表5。

    表5 3個月穩(wěn)定性實驗結(jié)果

    2.7.2二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠皮膚刺激性考察 30只家兔,剪去背部皮膚,10只為對照組,另20只為實驗組[17-19]。實驗組兔脫毛的皮膚上涂抹固定劑量的二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠。對照組當日處死,取背部皮膚,甲醛溶液(100 g·L-1)固定,脫水,HE染色,制成組織切片,顯微鏡下觀察。實驗組給藥后24、48 h,處死,取背部皮膚,同上處理后制成切片[20],顯微鏡下觀察,與對照組相比,實驗組皮膚角質(zhì)層無明顯增厚,基底層細胞并未液化變性,表明尼古丁二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠對皮膚無刺激性,是安全可靠的經(jīng)皮給藥制劑。結(jié)果見圖3。

    注:A 對照組;B 涂抹凝膠后24 h實驗組;C 涂抹凝膠后48 h實驗組。

    3 結(jié)論

    本實驗以接近人體溫度(32 ℃)為考察指標,采用單因素實驗對處方進行優(yōu)化,結(jié)果表明,尼古丁二元醇脂質(zhì)體加入量、P188及P407比例分別為3 mL、3.0%及30%時,制備的尼古丁二元醇脂質(zhì)體溫敏凝膠室溫下為液體,在體溫下為凝膠,易于給藥。體外累積釋放實驗及共聚焦激光掃描圖表明,制備的尼古丁二元醇脂質(zhì)體凝膠具有明顯的緩釋作用,使藥物的作用時間明顯延長,大大增加了藥物的生物利用度。

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