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    用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接研究宣肺解熱顆粒治療COVID-19

    2022-10-27 05:41:24鄒俊波張小飛陳志澤郭東艷梁玉潔張恩戶史亞軍
    西北藥學(xué)雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:數(shù)據(jù)庫(kù)

    張 雪,鄒俊波,張小飛,彭 磊,陳志澤,郭東艷,梁玉潔,張恩戶,史亞軍

    陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,咸陽 712046

    宣肺解熱方是江夏方艙1號(hào)處方,是主要用于控制新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)早期發(fā)熱癥狀的臨床驗(yàn)方。本方以柴胡清透少陽半表之邪,桂枝散寒解肌、辟穢化濁、從外而解,共為君藥;黃芩清泄少陽半里之熱,芍藥斂陰和營(yíng),百部有益肺止咳之功效,可助君藥散邪,共為臣藥;黨參益氣扶正,半夏降逆和中,共為佐藥;生姜助柴胡祛邪、助半夏和胃、助桂枝解肌,大棗助參、草益氣并助柴胡、白芍和里營(yíng),姜、棗合用,又可調(diào)和營(yíng)衛(wèi),甘草益氣和中,調(diào)和諸藥為使。配合成方,共奏和解少陽、解肌退熱、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)之功。

    1 方法

    1.1 宣肺解熱顆粒的藥效成分及靶點(diǎn)信息庫(kù)構(gòu)建

    由TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)(http://tcmspw.com/tcmsp.php)和batman(http://bionet.ncpsb.org/batman-tcm/)得到宣肺解熱顆粒中柴胡、黃芩、半夏、生姜、大棗、黨參、炙甘草、桂枝、白芍與百部10味中藥的性味歸經(jīng)。在TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)(http://tcmspw.com/tcmsp.php)中以藥物口服生物利用度(OB)≥30%、類藥性(DL)≥0.18為篩選條件,在Batman數(shù)據(jù)庫(kù)(http://bionet.ncpsb.org/batman-tcm/)中以分?jǐn)?shù)大于20和P值0.05為篩選條件,得到宣肺解熱顆粒中各個(gè)藥材的潛在成分。

    通過PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)查詢其潛在成分的SMILES字符串,將其輸入Swiss Target Prediction(http://www.swisstargetprediction.ch/)中預(yù)測(cè)靶點(diǎn),從而得到宣肺解熱顆粒潛在成分的相關(guān)靶點(diǎn)。用TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)查詢上述得到的潛在活性化合物對(duì)應(yīng)的藥物蛋白靶點(diǎn),并用Uniprot在線數(shù)據(jù)庫(kù)查詢每個(gè)蛋白靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的基因名,確定物種來源為“human”并建立數(shù)據(jù)集,用于后續(xù)分析。

    1.2 冠狀病毒相關(guān)靶點(diǎn)的檢索

    分別以“COVID-19”和“FEVER”為關(guān)鍵詞輸入GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.genecards.org/)和CTD數(shù)據(jù)庫(kù)(https://ctdbase.org/),即得到COVID-19合并發(fā)熱的靶點(diǎn)信息。

    用在線工具Venny2.1(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html)將冠狀病毒靶點(diǎn)與發(fā)熱靶點(diǎn)進(jìn)行交集,得到二者的共有靶點(diǎn)(即冠狀病毒-發(fā)熱共同靶點(diǎn))。

    將宣肺解熱顆粒潛在成分靶點(diǎn)與冠狀病毒-發(fā)熱共同靶點(diǎn)進(jìn)行交集,得到二者的共有靶點(diǎn)(即藥物-疾病共同靶點(diǎn))。將篩選出的共同靶點(diǎn)在已經(jīng)總結(jié)的各單味藥材成分-靶點(diǎn)數(shù)據(jù)中查找到對(duì)應(yīng)的化學(xué)成分及所屬藥材。

    1.3 宣肺解熱顆粒治療COVID-19-FEVER關(guān)系網(wǎng)絡(luò)

    將宣肺解熱顆粒的共同靶點(diǎn)及其對(duì)應(yīng)成分一同導(dǎo)入Cytoscape 3.2.1中,利用其軟件中Merge功能將篩選出的活性成分、潛在靶點(diǎn)及疾病靶點(diǎn)構(gòu)建一個(gè)成分-靶點(diǎn)-疾病三元綜合網(wǎng)絡(luò),用Cytoscape的插件Network Analyzer對(duì)網(wǎng)絡(luò)特征進(jìn)行進(jìn)一步分析。

    1.4 宣肺解熱顆粒治療COVID-19-FEVER潛在作用靶點(diǎn)的蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)(PPI)

    STRING蛋白相互作用在線分析數(shù)據(jù)庫(kù)(Version 11.0)是整合已知和待預(yù)測(cè)的蛋白-蛋白相互作用的數(shù)據(jù)庫(kù),而且具備強(qiáng)大的可視化展示相互作用網(wǎng)絡(luò)體系的功能。進(jìn)入頁面選擇“multiple proteins”條目,將上一步得到的潛在靶點(diǎn)名稱輸入,并選擇“Homo sapiens”進(jìn)行下一步的檢索,將蛋白-蛋白相互作用結(jié)果(.tsv格式文件)下載并保存。將文件中的node1、node2信息導(dǎo)入Cytoscape軟件繪制蛋白相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò),并對(duì)其網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)進(jìn)行分析,以節(jié)點(diǎn)的Degree值反映其靶點(diǎn)大小,從而構(gòu)建獲得蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)。

    1.5 關(guān)鍵核心基因與基因組百科全書(KEGG)分析

    用R語言對(duì)靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行生物功能及分子信號(hào)通路的富集分析,探究其靶點(diǎn)蛋白在生物過程(biological process,BP)、細(xì)胞組分(cellularcomponent,CC)以及分子功能(molecular function,MF)方面的作用機(jī)制。

    1.6 分子對(duì)接

    用Discovery Studio 4.0軟件進(jìn)行分子對(duì)接。在宣肺解熱顆粒治療新型冠狀肺炎早期發(fā)熱靶點(diǎn)中選取核心靶點(diǎn),借助PDB數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.rcsb.org/)找出靶點(diǎn)score值排序靠前的靶點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu),配體為該靶點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的化合物,用Drugbank在線平臺(tái)找出核心靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的陽性藥物并在PubChem中下載陽性藥物和所對(duì)應(yīng)化合物的2D 結(jié)構(gòu)。將整理好的靶點(diǎn)蛋白3D結(jié)構(gòu)和對(duì)應(yīng)化合物及陽性藥物的2D結(jié)構(gòu)導(dǎo)入Discovery Studio,用DOCK ligand(libDock)進(jìn)行分子對(duì)接,得到核心靶點(diǎn)蛋白和對(duì)應(yīng)化合物及陽性藥物的相互作用關(guān)系圖。

    2 結(jié)果

    2.1 宣肺解熱方成分及靶點(diǎn)的篩選

    通過借助中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái),總共篩選出化合物450個(gè),其中柴胡中的化合物59個(gè),黃芩中的化合物55個(gè),半夏中的化合物37個(gè),生姜中的化合物72個(gè),大棗中的化合物50個(gè),黨參中的化合物71個(gè),炙甘草中的化合物11個(gè),桂枝中的化合物26個(gè),白芍中的化合物28個(gè),百部中的化合物41個(gè)。全面總結(jié)每種化合物對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)。最終宣肺解熱顆粒全方的候選靶基因共有1 947個(gè)。

    2.2 冠狀病毒合并發(fā)熱相關(guān)靶點(diǎn)的檢索

    通過Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)搜集后,得到339個(gè)冠狀病毒的相關(guān)靶點(diǎn),CTD數(shù)據(jù)庫(kù)搜集得到冠狀病毒相關(guān)的靶點(diǎn)1 208個(gè),將2個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)找到的靶點(diǎn)合并,去除重復(fù)靶點(diǎn),冠狀病毒的相關(guān)靶點(diǎn)有1 519個(gè)。通過Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)搜集后,得到899個(gè)發(fā)熱的相關(guān)靶點(diǎn),CTD數(shù)據(jù)庫(kù)搜集發(fā)熱相關(guān)的靶點(diǎn)899個(gè),將2個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)找到的靶點(diǎn)合并去除重復(fù)靶點(diǎn)后發(fā)熱的相關(guān)靶點(diǎn)有1 446個(gè),將其與冠狀病毒的1 519個(gè)靶點(diǎn)在Venny 2.1.0中映射篩選后,得出530個(gè)共同靶點(diǎn)。與宣肺解熱顆粒1 947個(gè)候選靶基因在Venny 2.1.0中映射篩選出309個(gè)共同靶點(diǎn)。見圖1。

    圖1 活性成分作用靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)維恩圖

    2.3 宣肺解熱顆粒治療COVID-19-FEVER關(guān)系網(wǎng)絡(luò)

    將篩選出的共同靶點(diǎn)在已經(jīng)總結(jié)的各單味藥材成分-靶點(diǎn)-疾病數(shù)據(jù)中查找到對(duì)應(yīng)的成分及所屬藥材,共378個(gè)成分。將宣肺解熱顆粒的共同靶點(diǎn)及對(duì)應(yīng)成分導(dǎo)入Cytoscape3.2.1中,構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖,導(dǎo)出其相關(guān)的拓?fù)鋽?shù)據(jù)度值,見圖2。節(jié)點(diǎn)的平均度值為7.428,大于該平均度值的節(jié)點(diǎn)有167個(gè),其中成分有84個(gè),靶點(diǎn)有82個(gè)。

    圖2 成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)

    2.4 宣肺解熱顆粒靶蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)

    將宣肺解熱顆粒82個(gè)冠狀病毒合并發(fā)熱的相關(guān)靶點(diǎn)蛋白輸入至STRING數(shù)據(jù)庫(kù),構(gòu)建靶蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)。將分析得到的蛋白相互作用關(guān)系數(shù)據(jù)結(jié)果(.tsv格式)導(dǎo)入到Cytoscape 3.2.1軟件中,得到其可視化的蛋白質(zhì)相互作用體系網(wǎng)絡(luò),見圖3,該網(wǎng)絡(luò)共有82個(gè)節(jié)點(diǎn)、976條相互作用關(guān)系,平均度值為23.805,各節(jié)點(diǎn)分別代表潛在作用靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的蛋白,節(jié)點(diǎn)大小與顏色表示靶點(diǎn)蛋白的“Degree”值大小,節(jié)點(diǎn)越大、顏色越深,該靶點(diǎn)蛋白在網(wǎng)絡(luò)體系中的度值越大;節(jié)點(diǎn)間連線表示靶點(diǎn)蛋白間存在潛在的相互作用關(guān)系。從圖3可知,宣肺解熱顆粒對(duì)治療COVID-19合并發(fā)熱的靶標(biāo)中Degree值排名前20的靶標(biāo)為蛋白激酶(AKT1)、腫瘤蛋白P53(TP53)、白細(xì)胞介素6(IL6)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGFA)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(CASP3)、轉(zhuǎn)錄因子AP-1(JUN)、腫瘤壞死因子(TNF)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、前列腺素氧化環(huán)化酶2(PTGS2)、雌激素受體1(ESR1)、熱休克蛋白HSP90-α(HSP90AA1)、原癌基因c-fos(FOS)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP9)、過氧化氫酶(CAT)、一氧化氮合酶(NOS3)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)、絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、白細(xì)胞介素1β(IL1β)、轉(zhuǎn)錄因子p65(RELA)以及PPARG(過氧化物酶體增生激活受體γ),認(rèn)為這些核心作用靶點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中起到關(guān)鍵作用,即為較重要的靶點(diǎn)。

    圖3 潛在作用靶點(diǎn)的蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)示意圖

    2.5 宣肺解熱顆粒治療COVID-19-FEVER的潛在核心靶點(diǎn)基因富集分析

    將上述得到的82個(gè)潛在核心靶點(diǎn)利用R語言的Cluster Profiler軟件包分別進(jìn)行GO與KEGG富集分析,目的是從整體角度出發(fā),從而系統(tǒng)研究宣肺解熱顆粒在對(duì)COVID-19-FEVER治療方面可能影響的生物功能及相關(guān)分子機(jī)制。前10條路徑見表1。由表1可知,可以看出治療可能與影響流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化、人巨細(xì)胞病毒感染、糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號(hào)通路及乙型肝炎等有關(guān)。這些路徑上的靶點(diǎn)如HSP90AA1、TP53、AKT1、BCL2、MMP9、FOS、RELA、TNF、JUN、MAPK14、IL6、CASP3和IL1B是同時(shí)作用于許多不同的路徑,見圖4和表2。通過Cluster Profiler包重建了圍棋交互網(wǎng)絡(luò),此網(wǎng)絡(luò)反映這些圍棋術(shù)語之間的內(nèi)部關(guān)系,圓點(diǎn)顏色越紅形狀越大表示此路徑與該病理發(fā)展越明顯,見圖5。

    表1 Kegg通路富集前10條路徑

    表2 數(shù)字所表示的靶點(diǎn)

    表2(續(xù)) 數(shù)字所表示的靶點(diǎn)

    GO富集分析所得到的相關(guān)結(jié)果:(按照重要顯著程度選取排名前10的結(jié)果)Biological Process(GO-BP)結(jié)果提示,宣肺解熱顆粒治療COVID-19-FEVER與活性氧代謝過程、對(duì)脂多糖的反應(yīng)、對(duì)細(xì)菌源分子的反應(yīng)和活性氧的反應(yīng)等過程密切相關(guān)。Molecular Function(GO-MF)結(jié)果提示,治療可能與泛素樣蛋白連接酶結(jié)合、核受體活性、配體激活的轉(zhuǎn)錄因子活性和類固醇激素受體活性等功能密切相關(guān)。(GO-CC)結(jié)果提示,治療可能與膜筏、膜微域、膜區(qū)和細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶全酶復(fù)合物等密切相關(guān)。結(jié)果見表3。

    表3 GO富集分析BP、CC與MF前10條路徑

    表3(續(xù)) GO富集分析BP、CC與MF前10條路徑

    2.6 分子對(duì)接結(jié)果分析

    為進(jìn)一步說明靶點(diǎn)蛋白與對(duì)應(yīng)化合物之間的結(jié)合活性,本研究選擇宣肺解熱方治療COVID-19早期發(fā)熱中度值較高的4個(gè)核心靶點(diǎn)AR、SCN5A、ESR1和HSP90AA1,與其對(duì)應(yīng)的化合物進(jìn)行分子對(duì)接,結(jié)合活性越高,得分越高,見表 4。其中β-谷甾醇與AR,β-谷甾醇與SCN5A,刺芒柄花素與ESR1,N-反式阿魏酰酪胺與HSP90AA1的結(jié)合活性最高。用Discovery Studio 4.0軟件進(jìn)行陽性藥物驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)和分子對(duì)接,并選擇與表4中對(duì)接得分最高的化合物即核心成分進(jìn)行比較,對(duì)比情況見表5。核心靶點(diǎn)與核心成分、陽性藥物的對(duì)接結(jié)果見圖6。結(jié)果表明,4個(gè)核心靶點(diǎn)與核心成分的對(duì)接得分均高于與陽性藥物的對(duì)接得分。

    圖4 Kegg相互作用網(wǎng)絡(luò)圖

    圖5 核心靶點(diǎn)調(diào)控途徑網(wǎng)絡(luò)圖

    表4 核心靶點(diǎn)與對(duì)應(yīng)化合物結(jié)合活性得分

    3 討論

    隨著COVID-19的全球流行和升級(jí),中醫(yī)藥發(fā)揮了顯著療效,其對(duì)新型冠狀病毒感染者在疾病的預(yù)防治療、綜合治療和康復(fù)等取得了治療優(yōu)勢(shì)[1]。中醫(yī)理論認(rèn)為COVID-19屬于“邪”范疇,其病機(jī)特點(diǎn)為“濕、毒、瘀、閉”,自古以來在防治新發(fā)傳染病方面都發(fā)揮著獨(dú)特作用[2-4]。中藥治療病毒感染性疾病不僅以清除體內(nèi)病原體為目的,而且能通過調(diào)動(dòng)機(jī)體特異性和非特異性免疫功能增強(qiáng)抗病毒感染的能力[5]。而網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)能對(duì)“藥物-靶點(diǎn)-疾病”之間的相互關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)地研究,已成為研究中藥作用機(jī)制的最有效的方法之一[6]。宣肺解熱方作為江夏方艙用于控制COVID-19早期發(fā)熱癥狀的臨床驗(yàn)方,宣肺解熱方為小柴胡湯與桂枝湯的化裁方,其主要功效是和解少陽、解肌退熱、調(diào)和營(yíng)衛(wèi),治傷寒少陽證。

    本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)借助多種生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)及 Cytoscape軟件等構(gòu)建了宣肺解熱方治療COVID-19-FEVER的“成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)以及蛋白-蛋白相互作用,并對(duì)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)以及通路進(jìn)行了分析。通過以上的研究與分析,發(fā)現(xiàn)宣肺解熱方中中藥的化學(xué)成分主要集中在流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化、人巨細(xì)胞病毒感染、糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號(hào)通路、HSP90AA1、TP53、AKT1、BCL2、MMP9、FOS、RELA、TNF、JUN、MAPK14、IL6、CASP3、IL1B與PTGS2等通路或靶點(diǎn)。

    TP53也稱腫瘤抑制蛋白(P53),其體細(xì)胞突變體的異位表達(dá)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄組變化,從而導(dǎo)致了炎癥反應(yīng)的異常激活[7]。HOLLA S等研究發(fā)現(xiàn),肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞被BCG感染時(shí),P53可通過抑制TNF-α介導(dǎo)細(xì)胞死亡[8]。王媛等研究發(fā)現(xiàn),BCG感染A549細(xì)胞時(shí), P53信號(hào)通路中的P53協(xié)同p300抑制NF-kB、TLR-4和TRAF6的活化及負(fù)調(diào)控TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-8的分泌,從而抵抗MTB的侵染[9]。AKT1是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,參與包括代謝、增殖、細(xì)胞存活、生長(zhǎng)等多種生物學(xué)過程[10]。IL6、IL1B屬于炎癥細(xì)胞因子,由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞增殖、分化并提高其功能[11],其中《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案(試行第七版)》已將IL-6作為COVID-19病情惡化的臨床警示指標(biāo)[12],其編碼的蛋白質(zhì)被證明是一種內(nèi)源性熱原,能夠在自身免疫性疾病或感染患者中引起發(fā)熱[13]。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)是可以損傷腫瘤細(xì)胞并使其壞死的物質(zhì),TNF-α是一種內(nèi)源性致熱源,可刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞及刺激巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì),并且能進(jìn)一步誘導(dǎo)IL-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生,這些促炎性細(xì)胞因子參與體內(nèi)急性反應(yīng)、發(fā)熱反應(yīng),引起趨化因子的釋放等,還可使內(nèi)皮細(xì)胞活化而導(dǎo)致血管通透性增加[14]。MMP家族參與調(diào)節(jié)一些與炎癥相關(guān)的分子,如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子,MMP9可以通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和炎癥細(xì)胞的分布介導(dǎo)炎癥相關(guān)疾病的發(fā)展[15]。PTGS2負(fù)責(zé)

    表5 核心靶點(diǎn)與核心成分、陽性藥物的結(jié)合活性得分比較

    注:A.谷甾醇;B.雙氫青蒿素;C.谷甾醇;D.卡馬西平;E.刺芒柄花素;F.己烯雌酚;G.反式阿魏酰酪胺;H. 4-(1,3-苯并二氧代L-5-基)-5-(5-乙基-2,4-二羥基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸。

    前列腺素的產(chǎn)生,而前列腺素是導(dǎo)致發(fā)熱的重要介質(zhì),因此這些化合物和靶點(diǎn)是宣肺解熱方發(fā)揮解熱作用的主要成分和靶點(diǎn)。

    通過在TCMSP中的篩選發(fā)現(xiàn),宣肺解熱方中含有黃芩素、槲皮素、山柰酚、木犀草素、芍藥苷等化學(xué)成分,其中槲皮素、山柰酚等成分已被證明可能是治療COVID-19的關(guān)鍵性成分[16-18]。黃芩素是黃芩中含量最高的黃酮類,也是黃芩的主要活性成分。黃芩素對(duì)感染性疾病具有較好的防治作用,可發(fā)揮抗菌、抗病毒[19]、抗炎[20]、解熱等藥理活性。黃芩素可能是黃芩治療COVID-19的主要活性成分。黃芩素可與SARS-CoV-2 3CL水解酶對(duì)接,且具有較強(qiáng)的結(jié)合性,意味著黃芩素可能在抑制病毒復(fù)制上發(fā)揮潛在的作用[21]。槲皮素分子式為C15H10O7,是一種廣泛存在于自然界的植物次生代謝物,在體內(nèi)和體外都具有抗氧化作用[22]、調(diào)節(jié)炎癥[23]等作用。槲皮素也是一種植物源殺菌劑,具有較強(qiáng)的體內(nèi)外抑菌作用與廣譜抗菌性[24],能抑制感染細(xì)胞Casepase-3蛋白的高表達(dá),拮抗病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,達(dá)到抗病毒作用[25]。芍藥苷(peoniflorin)是一種水溶性單萜類糖苷,具有解痙鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎、抗癌等藥理作用[26]。芍藥苷具有降低血清MDA含量,提高血清SOD、CAT、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平,減少血清炎癥因子水平,改善肺組織病理改變,對(duì)MRL/lpr狼瘡小鼠肺損傷起到保護(hù)作用[27]。

    GO和KEGG富集結(jié)果表明,宣肺解熱顆粒通過多種生物學(xué)過程和多條信號(hào)通路參與COVID-19早期發(fā)熱癥狀的治療過程。從GO富集分析結(jié)果可得知,共同靶點(diǎn)主要涉及生物學(xué)過程有活性氧代謝過程、對(duì)脂多糖的反應(yīng)、對(duì)細(xì)菌源分子的反應(yīng)和活性氧的反應(yīng)等。KEGG通路富集分析結(jié)果顯示,宣肺解熱顆粒作用于COVID-19早期發(fā)熱癥狀的靶點(diǎn)主要涉及影響流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化、人巨細(xì)胞病毒感染、糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號(hào)通路及多種疾病等多條通路。其中與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的AGE-RAGE信號(hào)通路已被證實(shí)與COVID-19感染相關(guān)[28]。糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號(hào)通路與血管損傷、炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān),通路激活可導(dǎo)致活性氧過量產(chǎn)生、NF-κB活化、黏附分子和細(xì)胞因子表達(dá)增加[29]。

    為進(jìn)一步說明蛋白與相應(yīng)配體化合物的結(jié)合活性,結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道,在宣肺解熱方治療COVID-19早期發(fā)熱作用度值較大的靶點(diǎn)中選取4個(gè)核心靶點(diǎn)AR、SCN5A、ESR1和HSP90AA1,在Drugbank里找出與蛋白有關(guān)的4個(gè)陽性藥雙氫青蒿素、卡馬西平、己烯雌酚與4-(1,3-苯并二氧代l-5-基)-5-(5-乙基-2,4-二羥基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸,配體即為該蛋白所對(duì)應(yīng)的成分。用Discovery Studio 4.0對(duì)該蛋白和配體及陽性藥進(jìn)行分子對(duì)接,結(jié)果表明,該蛋白與配體的結(jié)合活性分?jǐn)?shù)高于與陽性藥的結(jié)合活性分?jǐn)?shù),即蛋白與配體的結(jié)合活性較高。

    綜上所述,基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析得到的宣肺解熱方中有效成分,明確具有抗菌、抗病毒、抗炎等作用,并且能夠通過作用于相關(guān)的靶點(diǎn)對(duì)COVID-19早期發(fā)熱引發(fā)的機(jī)體代謝異常、炎癥反應(yīng)發(fā)揮潛在的治療作用,可為臨床上COVID-19的治療奠定一定的研究基礎(chǔ)。

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