血清sHLA-G、PGR聯(lián)合幽門螺桿菌檢測在老年人群早期胃癌篩查中的價值

馬沁妍，趙君寧，周希喬

（1.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 消化內科，江蘇 南京 210029；2.江蘇省省級機關醫(yī)院消化內科，江蘇 南京 210024）

胃癌是臨床中常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、病死率分別居全球惡性腫瘤第四位和第二位[1]。胃癌早期由于缺乏明顯的臨床體征、癥狀，臨床早期確診難度較大，但早期篩查對臨床治療和改善預后意義重大，及早發(fā)現(xiàn)患者癌變情況有利于提高臨床治療效果，延長生存期，降低病死率[2]。近年來，老年人群胃癌比例升高，而老年人群多伴有較多基礎疾病，存在不能耐受胃鏡檢查等情況，限制其通過胃鏡篩查胃癌，因此，簡便易行的血清學聯(lián)合檢測對老年人群的胃癌篩查更易普遍實施，具有重要意義[3]。目前臨床中常通過檢測胃蛋白酶原比值（pepsinogen ratio, PGR）對胃癌進行篩查，但采用單一指標對癌前病變及早期胃癌的診斷效果不甚理想，還有待進一步提高[4-5]，亟待尋找更有效的方法對早期胃癌進行篩查。血清可溶性人白細胞抗原-G（soluble human leukocyte antigen-G, sHLA-G）是一種經典的主要組織相容性抗原，其在腫瘤的免疫逃逸中可能具有重要作用，腫瘤細胞sHLA-G 過表達可通過抑制腫瘤T 細胞及NK 細胞的增殖，進而有利于腫瘤細胞逃避宿主的免疫反應[6]。幽門螺桿菌（helicobacter pylori, Hp）感染是誘發(fā)胃癌的主要因素之一，Hp 被認為是胃癌的致病源，與胃癌的發(fā)生密切相關[7]。血清sHLA-G、PGR、Hp 及三者聯(lián)合檢測是否能夠提高對老年人群早期胃癌篩查的診斷效能目前尚不可知。鑒于此，本研究回顧性分析223 例因胃部不適進行檢查的患者的臨床資料，探討血清sHLA-G、PGR 聯(lián)合Hp 檢測對老年人群早期胃癌篩查的意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2020年2月—2021年12月 江 蘇省省級機關醫(yī)院消化內科因胃部不適進行檢查的223 例患者的臨床資料。其中，男性137 例，女性86 例；年齡67～92 歲，平均（75.40±9.23）歲；體質量指數(shù)（BMI）19.14～26.35 kg/m2，平均（22.19±3.06）kg/m2。納入標準：①臨床資料完整；②年齡＞65 歲；均進行血清sHLA-G、PGR 及Hp 檢測；④進行臨床病理檢查。排除標準：①已確診為癌前病變或胃癌，并進行治療者；②重要臟器功能障礙者；③有胃切除或黏膜切除手術史；④近3 個月服用過影響sHLA-G、PGR 等指標藥物者；⑤不配合檢查者；⑥近6 個月有Hp 根除史。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 血清sHLA-G、PGR、Hp檢測及病理檢查

抽取所有研究對象清晨空腹靜脈血5 mL，常溫下靜置30 min 后，1 200 r/min 離心10 min 后分離血清（離心半徑為8 cm），采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗[8]檢測sHLA-G 水平；采用化學發(fā)光法[9]檢測胃蛋白酶原Ⅰ（Pepsinogen I，PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（Pepsinogen Ⅱ，PGⅡ），并計算PGR（檢測試劑盒購自上海通蔚生物科技有限公司）。采用13C 尿素呼氣試驗對患者行Hp 定性檢測，12C/13C 比值＞4則判定為陽性[10]（試劑盒購自北京瑞美科技有限公司）。

病理檢查[11]：所有患者均行常規(guī)胃鏡病理檢查，置入電子胃鏡后，在其胃竇和胃體大小彎、胃角病變處取小塊標本，取材深度達黏膜肌層，并用甲醛固定，石蠟包埋后進行切片（厚度約5 μm），染色后于光學顯微鏡下觀察。

1.3 觀察指標

可能影響早期胃癌發(fā)生的臨床資料，包括性別、年齡、是否合并基礎疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿?、冠心病）、吸煙史、飲酒史、是否有惡性腫瘤家族病史、飲食是否規(guī)律、飲食喜好（喜硬/干食、喜燙/涼食、喜重鹽飲食）及白蛋白、血紅蛋白、肌酐、胃泌素-17、sHLA-G、PGⅠ、PGⅡ、PGR 水平，以及Hp 陽性率。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或方差分析，進一步兩兩比較用LSD-t法；計數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗；多因素Logistic 回歸分析影響早期胃癌發(fā)生的危險因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，以曲線下面積（AUC）對篩查價值進行評估。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理診斷結果

223 例患者病理檢查結果經臨床確診，早期胃癌36 例，癌前病變52 例（慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生24 例、異型增生28 例），慢性萎縮性胃炎（不伴有腸上皮化生）60 例，慢性淺表性胃炎75 例。

2.2 不同病變類型患者血清sHLA-G、PGR 及Hp陽性率比較

胃癌、癌前病變、慢性萎縮性胃炎及慢性淺表性胃炎患者血清sHLA-G、PGR 水平及Hp 陽性率比較，經方差分析，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），胃癌、癌前病變及慢性萎縮性胃炎患者血清sHLA-G、Hp 陽性率高于慢性淺表性胃炎患者（P＜0.05），PGR 低于慢性淺表性胃炎患者（P＜0.05）；胃癌、癌前病變患者血清sHLA-G、Hp 陽性率高于萎縮性胃炎患者（P＜0.05），PGR 低于萎縮性胃炎患者（P＜0.05）；胃癌患者血清sHLA-G、Hp 陽性率高于癌前病變患者（P＜0.05），PGR 低于癌前病變患者（P＜0.05）。見表1。

表1 不同病變類型患者血清sHLA-G、PGR水平及Hp陽性率比較

2.3 胃癌與非胃癌患者臨床資料的比較

胃癌與非胃癌患者性別、年齡、BMI、合并癥、吸煙史、飲酒史、惡性腫瘤家族病史、喜硬/干食、白蛋白、血紅蛋白及肌酐水平比較，經χ2或t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；胃癌與非胃癌患者飲食不規(guī)律、喜燙/涼食、喜重鹽飲食及胃泌素-17、sHLA-G、PGⅠ、PGⅡ、PGR，以及Hp 陽性率比較，經χ2或t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），胃癌患者飲食不規(guī)律、喜燙/涼食、喜重鹽飲食及胃泌素-17、sHLA-G、PGⅡ及Hp 陽性率均高于非胃癌患者，PGⅠ、PGR 低于非胃癌患者。見表2。

表2 胃癌與非胃癌患者臨床資料的比較

2.4 影響老年人群早期胃癌發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

以飲食規(guī)律（是=1，否=0）、喜燙/涼食（是=1，否=0）、喜重鹽飲食（是=1，否=0）、Hp（陽性=1，陰性=0）、胃泌素-17、sHLA-G、PGⅠ、PGⅡ及PGR（均為連續(xù)變量）為自變量，以是否發(fā)生早期胃癌為因變量（胃癌=1，非胃癌=0）進行多因素Logistic 回歸分析，共有5 個自變量進入回歸方程，5 個自變量對因變量的影響由大到小依次為sHLA-G、PGR、Hp 陽性、胃泌素-17、喜重鹽飲食，5 個自變量的決定系數(shù)為R2=0.365（校正R2=0.361）；多因素Logistic回歸分析結果顯示，喜重鹽飲食[=2.790（95% CI：1.009，4.873）]、胃泌素-17[=2.956（95% CI：1.056，5.083）]、sHLA-G[=3.766（95% CI：2.083，10.459）]、PGR [=3.374（95% CI：1.845，76.762）]、Hp 陽 性[=3.124（95% CI：1.349，5.386）]是影響老年人群早期胃癌發(fā)生的危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響老年人群早期胃癌發(fā)生的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.5 血清sHLA-G、PGR、Hp及三者聯(lián)合對老年人群早期胃癌的篩查價值

ROC 曲線分析結果顯示，血清sHLA-G、PGR、Hp 及三者聯(lián)合對老年人群早期胃癌篩查的敏感性分別為77.78%（95% CI：0.604，0.893）、72.22%（95%CI：0.546，0.852）、80.56%（95% CI：0.634，0.912）和69.44%（95% CI：0.517，0.831），特異性分別為65.24%（95%CI：0.579，0.720）、74.87%（95%CI：0.679，0.808）、54.55%（95% CI：471，0.618）和96.79%（95% CI：0.928，0.987），AUC 分別為0.717（95%CI：0.653，0.775）、0.686（95%CI：0.621，0.746）、0.676（95%CI：0.610，0.736）和 0.883（95%CI：0.833，0.922）。見表4 和圖1。

圖1 血清sHLA-G、PGR、Hp及三者聯(lián)合對老年人群早期胃癌篩查的ROC曲線

表4 血清sHLA-G、PGR、Hp及三者聯(lián)合對老年人群早期胃癌篩查的診斷效能

3 討論

胃癌起病較為隱匿，多數(shù)患者在出現(xiàn)腹痛、嘔血等消化道癥狀后到醫(yī)院就診時已處于進展期[12]。據(jù)相關研究報道[13]，早期胃癌5年生存率約為92%，遠遠高于進展期胃癌，故早期發(fā)現(xiàn)胃癌并及時進行治療對改善患者預后至關重要。目前如何有效對早期胃癌進行篩查是臨床醫(yī)務工作者的研究熱點。既往胃癌診斷的金標準為病理檢查，其診斷效果確切但創(chuàng)傷較大，在臨床應用中具有一定的局限性[14-15]。因此，血清sHLA-G、PGR 聯(lián)合Hp 檢測對老年人群早期胃癌的篩查具有十分重要的參考價值。

本研究中，223 例患者病理檢查結果最終經臨床確診，早期胃癌36 例，癌前病變52 例，慢性萎縮性胃炎60 例，慢性淺表性胃炎75 例。本研究結果顯示，胃癌患者血清sHLA-G、Hp 陽性率高于癌前病變、萎縮性胃炎及癌前病變患者，PGR 低于癌前病變、萎縮性胃炎及癌前病變患者，提示隨著病變程度的加重，血清sHLA-G、Hp 陽性率異常偏高，PGR 異常偏低。本研究結果還顯示，癌組飲食不規(guī)律、喜燙/涼食、喜重鹽飲食及胃泌素-17、sHLA-G、PGⅡ及Hp陽性率均高于非胃癌組，PGⅠ、PGR 低于非胃癌組；并經多因素Logistic 回歸分析顯示，喜重鹽飲食、胃泌素-17、sHLA-G、PGR、Hp 陽性是影響老年人群早期胃癌發(fā)生的危險因素，分析原因可能為，喜重鹽飲食患者可能由于長時間飲食高鹽食物，易損傷胃壁細胞，致使胃黏膜屏障被破壞，進而可在一定程度上增加老年人群早期胃癌的發(fā)生危險[16]。胃泌素-17 水平主要由胃內酸度、胃竇G 細胞數(shù)量調控，其可能通過介導胃Hp 感染增加胃癌的發(fā)生風險[17]。sHLA-G 為機體重要的免疫耐受分子之一，sHLA-G 過表達可直接抑制自然殺傷細胞功能，加速免疫逃逸，抑制機體抗腫瘤的免疫殺傷效應，同時還會妨礙機體對腫瘤免疫的監(jiān)視，進而促進胃癌的發(fā)生發(fā)展[18-19]。PG為胃蛋白酶的前體，包括PGⅠ、PGⅡ兩種同工酶原，主要由胃底、胃體的主細胞、頸黏液細胞分泌；PGR 可反映胃體黏膜腺體、細胞數(shù)量，同時還能夠反映黏膜萎縮程度，為胃癌前兆的臨床參考指標[20]。Hp 感染患者由于胃部亞硝胺含量增加，無法良好地修復損傷的DNA，可能致使上皮細胞異常增生，進而導致惡性潛能細胞惡化的發(fā)生風險[21]。故在臨床中應對以上因素進行防控，以降低老年人群早期胃癌的發(fā)生率。ROC 曲線分析結果顯示，血清sHLA-G、PGR 聯(lián)合Hp 檢測對老年人群早期胃癌篩查的價值較高，可為該類患者胃癌的診斷提供重要的參考價值。分析血清sHLA-G、PGR 及Hp 檢測可作為老年人群早期胃癌篩查指標的機制可能為：血清sHLA-G 可在多數(shù)胃癌早期階段表達，其表達水平與腫瘤位置、組織學分型、侵犯深度、機體免疫反應、臨床分期、淋巴結轉移等密切相關[22]。輕度胃炎可致使循環(huán)中PGⅠ、PGⅡ水平升高，同時隨著胃炎的發(fā)展，逐漸發(fā)生胃體黏膜萎縮、腸上皮化生及上皮內瘤變，致使水平持續(xù)升高，PGⅠ水平降低，進而導致PGR 降低[23-24]。Hp 感染可在一定程度上增加胃癌的發(fā)生風險，萎縮性胃炎患者Hp 感染呈高發(fā)狀態(tài)，其在慢性胃炎發(fā)展為胃癌過程中起到一定的啟動作用[25]。故血清sHLA-G、PGR 及Hp 三者聯(lián)合可提高對老年人群早期胃癌篩查的效能。

綜上所述，血清sHLA-G、PGR 聯(lián)合Hp 檢測對老年人群早期胃癌篩查的診斷效能較高，可為該類患者胃癌的診斷提供重要的參考價值。在臨床中建議加強對老年人群血清sHLA-G、PGR 及Hp 的檢測，若存在異常應及時給予有效措施加以調控，以降低老年人群早期胃癌的發(fā)生風險。