時(shí)域相干刺激研究進(jìn)展*

賈曉利 胡 楠 王有為 李曉紅

（天津大學(xué)醫(yī)學(xué)工程與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，天津 300072）

腦深部功能調(diào)節(jié)作為一些神經(jīng)和精神疾病的治療選擇正迅速發(fā)展。深部腦區(qū)與很多疾病相關(guān)，如丘腦腹內(nèi)側(cè)核與震顫密切相關(guān)、蒼白球內(nèi)側(cè)核與異動(dòng)癥相關(guān)、丘腦底核為帕金森病的有效靶點(diǎn)［1］，因此，調(diào)節(jié)腦深部區(qū)域的神經(jīng)活動(dòng)對(duì)于疾病治療至關(guān)重要。對(duì)腦深部功能的直接調(diào)節(jié)需要腦深部刺激（deep brain stimulation，DBS）等侵入性技術(shù)［2］。DBS的主要目的是以受控的方式用電場(chǎng)調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)［3］。目前，全球有超過(guò)160 000名患者接受了DBS手術(shù)［4］。自1997年以來(lái)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已批準(zhǔn)DBS用于治療原發(fā)性震顫（1997）、帕金森?。?002）、原發(fā)性肌張力障礙（2003）和強(qiáng)迫癥（2009）［5］。同時(shí)，DBS還顯示出治療其他疾病的前景，如癲癇、阿爾茨海默病、抽動(dòng)穢語(yǔ)病、成癮和抑郁癥。DBS的臨床成功一方面取決于將電極精確植入腦深部靶區(qū)，這一方面可以通過(guò)神經(jīng)成像方法和微電極記錄得到輔助［6］，另一方面還取決于刺激參數(shù)的精確調(diào)整［7］。因此，改進(jìn)DBS電極設(shè)計(jì)［8］和系統(tǒng)優(yōu)化刺激參數(shù)對(duì)于提高治療效果和減少副作用至關(guān)重要［9］。盡管如此，DBS需要侵入性的電極提供電刺激，這可能會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥和感染的風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到植入物的局部性質(zhì)，DBS的電極一旦植入，改變刺激區(qū)域就受到限制［10］。

在過(guò)去的30年里，非侵入性腦刺激技術(shù)在治療某些神經(jīng)疾病方面顯示出巨大潛力［2］。常用的非侵入性腦刺激包括經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）、經(jīng) 顱 聚 焦 超 聲（transcranial focused ultrasound，TFU）及經(jīng)顱電刺激（transcranial electrical stimulation，TES）。TMS利用電磁感應(yīng)原理將瞬變電流產(chǎn)生的磁場(chǎng)穿透顱骨，在顱內(nèi)利用電磁轉(zhuǎn)換原理將磁場(chǎng)轉(zhuǎn)換為感應(yīng)電流，從而調(diào)節(jié)目標(biāo)區(qū)域神經(jīng)元的電活動(dòng)［11］。目前臨床廣泛使用的刺激方式為多次重復(fù)的TMS（repetitive TMS，rTMS）［12］。rTMS可持續(xù)抑制或興奮相關(guān)腦區(qū)，對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)起調(diào)控作用，從而緩解疾病癥狀達(dá)到臨床治療目的。FDA已批準(zhǔn)rTMS治療抑郁癥、慢性神經(jīng)疼痛以及強(qiáng)迫癥［13］。TMS具有安全、有效、非侵入性和組織穿透性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，目前已開(kāi)展了多項(xiàng)適應(yīng)癥研究，包括rTMS針對(duì)失眠［14］、自閉癥［15］及認(rèn)知障礙等。TMS的限制方面在于無(wú)法精確定位空間中的刺激靶點(diǎn)，為了彌補(bǔ)這一不足，目前研究人員開(kāi)發(fā)了光遺傳和化學(xué)遺傳的調(diào)控方法。由于超聲具有穿透性強(qiáng)和無(wú)損等特點(diǎn)，TFU的相關(guān)研究已成為熱點(diǎn)。2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了TFU用于治療原發(fā)性震顫。通常TFU可分為高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）和低強(qiáng)度聚焦超聲（low intensity focused ultrasound，LIFU）。HIFU主要通過(guò)熱消融實(shí)現(xiàn)局部組織損毀。相關(guān)研究表明，在對(duì)丘腦施行HIFU后可有效改善震顫癥狀［16］。LIFU可通過(guò)改變膜電位實(shí)現(xiàn)神經(jīng)環(huán)路的調(diào)控［17］。雖然TFU具有無(wú)創(chuàng)并可結(jié)合核磁共振進(jìn)行定點(diǎn)刺激的特點(diǎn)，然而還需進(jìn)一步提升刺激位點(diǎn)的空間分辨率以及避免顱骨吸收能量而造成相關(guān)組織損傷，確保靶點(diǎn)治療同時(shí)避免腦實(shí)質(zhì)溫度高于42.5°C［18］。TES通過(guò)外部電極將電流施加在特定腦區(qū)來(lái)實(shí)現(xiàn)調(diào)控神經(jīng)活動(dòng)的目的。TES有兩種主要方法：經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和經(jīng)顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）。tDCS通過(guò)安裝在頭皮上的電極提供恒定的直流電。tACS的原理是通過(guò)頭皮電極傳遞交流電［2］。相關(guān)研究結(jié)果表明tDCS對(duì)神經(jīng)元的興奮性有影響［19］，而tACS可作為神經(jīng)干預(yù)手段［20］。多項(xiàng)研究表明，tDCS具有改善神經(jīng)退行性疾病的潛力，例如帕金森病［21］、阿爾茨海默?。?2］和抑郁癥［23］。研究表明，tACS可以調(diào)節(jié)工作記憶［24］、運(yùn)動(dòng)功能［25］和帕金森病［26］。與其他刺激方式相比，tDCS本身不會(huì)誘發(fā)動(dòng)作電位，因此它的安全性也最高。為了獲得穩(wěn)定的治療效果，還需要更多研究來(lái)探究不同適應(yīng)癥的最佳tDCS相關(guān)參數(shù)。

由于不同類型的神經(jīng)元具有不同的興奮性，神經(jīng)元與細(xì)胞外刺激之間的相互作用復(fù)雜。因此，TES、TMS和DBS等神經(jīng)調(diào)節(jié)方法的生物學(xué)機(jī)制尚不完全清楚［8］，需要分析許多因素才能了解給定腦刺激的效果。在不同的興奮特性中，由于存在泄漏電導(dǎo)和電容，神經(jīng)元膜具有低通濾波特性［27］。基于神經(jīng)元的低通濾波特征和相干電流療法（interference current，IFC），Grossman等［28］在2017年提出了時(shí)域相干（temporal interference，TI）刺激的概念，一種新的非侵入性方法來(lái)調(diào)節(jié)大腦深部區(qū)域。IFC是物理治療中一種常用的方法，用于控制疼痛和大小便失禁、增強(qiáng)血液流動(dòng)、減少水腫和神經(jīng)損傷［29］。TI刺激使用兩對(duì)略有不同的高頻電流（載波頻率，如2 kHz和2.01 kHz）。兩個(gè)高頻信號(hào)相互干擾會(huì)產(chǎn)生低頻振蕩的調(diào)幅電場(chǎng)，低頻電場(chǎng)可能驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元放電［28］。Grossman等對(duì)小鼠進(jìn)行了活體實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明海馬神經(jīng)元可以在不激活覆蓋皮質(zhì)神經(jīng)元的情況下被激活。作為一種新的刺激方法，了解TI刺激誘發(fā)場(chǎng)分布和安全性十分必要。TI刺激電場(chǎng)仿真研究是對(duì)電場(chǎng)分布特性進(jìn)行分析的重要手段，可了解腦部電場(chǎng)的分布情況，從而對(duì)刺激方案進(jìn)行改進(jìn)；可比較不同電極對(duì)誘發(fā)電場(chǎng)的空間分布，選取合適的刺激方案；在進(jìn)行電極對(duì)優(yōu)化時(shí)，計(jì)算聚焦區(qū)域體積和聚焦深度等特征的值，可作為評(píng)價(jià)優(yōu)化的指標(biāo)。由此可見(jiàn)，TI刺激的電場(chǎng)仿真在優(yōu)化刺激方案及設(shè)計(jì)新的刺激模式中具有重要意義。

本文首先介紹了TI刺激的概念與其安全性，然后對(duì)TI刺激研究現(xiàn)狀進(jìn)行論述，討論與電場(chǎng)分布相關(guān)的分析方法和生理模型方法，以及電場(chǎng)分布的研究進(jìn)展。最后對(duì)TI刺激目前的應(yīng)用進(jìn)行了總結(jié)并對(duì)TI刺激未來(lái)的研究方向提出意見(jiàn)。

1 TI刺激的提出與安全性

Grossman等［28］在2017年提出了TI刺激概念。TI刺激的基本原理是兩個(gè)相互干擾的高頻信號(hào)將產(chǎn)生一個(gè)低頻調(diào)幅電場(chǎng)，低頻調(diào)幅電場(chǎng)有可能驅(qū)動(dòng)深層大腦神經(jīng)元放電（圖1）。研究人員通過(guò)使用TI方法刺激麻醉小鼠的大腦并使用全細(xì)胞膜片鉗記錄神經(jīng)元反應(yīng)，研究了低頻場(chǎng)包絡(luò)是否可以有效誘導(dǎo)神經(jīng)元鋒電位活動(dòng)。他們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元可以跟隨TI刺激誘發(fā)場(chǎng)的低頻包絡(luò)。例如，僅施加了1 kHz或2 kHz的高頻電場(chǎng)，并沒(méi)有觀測(cè)到神經(jīng)元放電。然而，當(dāng)在兩對(duì)電極上施加1 kHz和1.01 kHz或2 kHz和2.01 kHz高頻電信號(hào)時(shí)，膜片鉗記錄到了神經(jīng)元的放電，并以10 Hz的差頻跟隨。研究人員對(duì)麻醉小鼠的運(yùn)動(dòng)皮層施加2 kHz和2.01 kHz高頻電信號(hào)，引起小鼠對(duì)側(cè)前爪10 Hz周期性運(yùn)動(dòng)。而用相同高頻信號(hào)施加則沒(méi)有觀察到任何運(yùn)動(dòng)。研究人員通過(guò)固定兩對(duì)電極的輸入電流之和，改變兩對(duì)電極的電流輸入比，發(fā)現(xiàn)在不改變電極空間位置的情況下，可實(shí)現(xiàn)TI刺激引起小鼠前爪、胡須以及耳朵的運(yùn)動(dòng)。因此，TI刺激可以在不移動(dòng)電極情況下，實(shí)現(xiàn)刺激靶區(qū)在腦內(nèi)的靈活移動(dòng)。

Grossman等使用c-fos（一種神經(jīng)活動(dòng)標(biāo)記物）對(duì)最近激活的神經(jīng)元進(jìn)行免疫熒光染色。結(jié)果表明，c-fos在海馬中廣泛表達(dá)，但在皮質(zhì)中幾乎沒(méi)有表達(dá)。研究人員使用免疫組織化學(xué)來(lái)驗(yàn)證TI刺激24 h的安全性。神經(jīng)元標(biāo)志物、凋亡標(biāo)志物和DNA損傷標(biāo)志物均顯示了突觸的完整性。研究人員同樣測(cè)試了刺激期間小鼠大腦的溫度，結(jié)果表明刺激期間大腦溫度與實(shí)驗(yàn)前沒(méi)有顯著性差異。這表明在不移動(dòng)電極的情況下，TI刺激可以靶向大腦深部區(qū)域并證明了TI刺激的安全性。然而，僅通過(guò)神經(jīng)生物學(xué)相關(guān)指標(biāo)證明TI刺激的安全性是不足的。數(shù)十年的研究結(jié)果表明，神經(jīng)元膜對(duì)高頻電場(chǎng)有反應(yīng)，例如會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯（conduction block，CB）［30］。CB是指動(dòng)作電位不能沿神經(jīng)通過(guò)某一特定部位進(jìn)行傳導(dǎo)（即是否阻止上游節(jié)點(diǎn)動(dòng)作電位向下傳遞）（圖2）。研究人員通過(guò)建立多神經(jīng)節(jié)模型來(lái)研究不同調(diào)制深度的高頻包絡(luò)對(duì)神經(jīng)元的刺激響應(yīng)［31］。結(jié)果表明，較大的調(diào)制深度對(duì)目標(biāo)刺激區(qū)域不會(huì)產(chǎn)生CB效應(yīng)，而較小的調(diào)制深度可產(chǎn)生CB效應(yīng)。在偏離目標(biāo)刺激區(qū)域，較小的調(diào)制深度不僅不能誘發(fā)有效的動(dòng)作電位，而且會(huì)阻止上游節(jié)點(diǎn)的動(dòng)作電位的傳導(dǎo)，產(chǎn)生CB作用。Mirzakhalili等［32］也進(jìn)行了類似的研究，仿真結(jié)果表明，沿軸突激活功能的幅度調(diào)制（amplitude modulation，AM）是TI刺激產(chǎn)生的神經(jīng)活動(dòng)的因素，較低的AM會(huì)產(chǎn)生CB效應(yīng)。基于仿真結(jié)果，研究人員提出了“三明治”假設(shè)，即在TI刺激下，軸突響應(yīng)的空間模式表現(xiàn)為軸突的始端和末端表現(xiàn)出CB效應(yīng)，而軸突中部表現(xiàn)出階段性活動(dòng)。綜上所述，Grossman等提出的被動(dòng)膜過(guò)濾機(jī)制不足以激發(fā)TI刺激。相反，TI刺激需要一個(gè)主動(dòng)離子通道介導(dǎo)的信號(hào)整流過(guò)程，然而這一機(jī)制與高頻傳導(dǎo)CB相關(guān)。同時(shí)，研究非目標(biāo)區(qū)域的響應(yīng)對(duì)證明TI刺激的功效至關(guān)重要，Grossman等在小鼠實(shí)驗(yàn)中檢查了c-fos表達(dá)的變化，雖然TI刺激引起了海馬中c-fos表達(dá)的顯著變化，表明TI刺激在腦深層區(qū)域引發(fā)了反應(yīng)，但要說(shuō)明的是，由于c-fos蛋白主要在神經(jīng)元的細(xì)胞核中被表達(dá)，c-fos的表達(dá)只能作為神經(jīng)元活動(dòng)的指標(biāo)，這種方法的有效性是有限的。首先，在高放電率下，由于軸突和胞體之間傳導(dǎo)特性的巨大差異以及阻抗失衡，逆向動(dòng)作電位可能無(wú)法成功傳播到某些類別神經(jīng)元的胞體中；其次，軸突可能在某些區(qū)域被募集而在其他區(qū)域被阻斷，從而阻止逆行活動(dòng)到達(dá)胞體；最后，c-fos不表達(dá)不是CB的指標(biāo)［32］。因此TI刺激要發(fā)展成為成熟且有效的臨床技術(shù)，CB效應(yīng)必須要考慮在內(nèi)。

2 TI刺激腦部電場(chǎng)計(jì)算研究進(jìn)展

作為一種新的神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控技術(shù)，研究誘發(fā)場(chǎng)的分布是評(píng)估TI刺激有效性的必要手段。通過(guò)TI技術(shù)對(duì)不同腦區(qū)進(jìn)行同步刺激可引發(fā)多大程度的累積效應(yīng)和長(zhǎng)期認(rèn)知改變均未可知。不同的電場(chǎng)分布和刺激參數(shù)設(shè)置都影響著TI刺激的效果。在腦部電場(chǎng)研究中，電場(chǎng)分析方法、腦模型結(jié)構(gòu)分布等都直接影響腦部誘發(fā)電場(chǎng)的計(jì)算結(jié)果。電場(chǎng)分析方法決定了電場(chǎng)分布計(jì)算的精度，而腦部電場(chǎng)分布與人體大腦解剖結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。在計(jì)算電場(chǎng)空間分布時(shí)，需要考慮腦組織各部分導(dǎo)電性的差異。因此，在進(jìn)行電場(chǎng)計(jì)算時(shí)，使用的頭部模型越接近真實(shí)人腦結(jié)構(gòu)，計(jì)算結(jié)果就越接近實(shí)際電場(chǎng)分布。下面介紹TI刺激誘發(fā)場(chǎng)的研究分析方法以及電場(chǎng)分析中生理模型建模研究進(jìn)展。

2.1 TI刺激電場(chǎng)分析方法

綜合目前已發(fā)表的文獻(xiàn)，TI刺激誘發(fā)場(chǎng)分析方法包括解析法和數(shù)值法，以及這兩種方法的疊加使用。TI中常用的解析方法是求解拉普拉斯方程和最優(yōu)化問(wèn)題。數(shù)值分析方法是將連續(xù)介質(zhì)離散化，形成代數(shù)方程組并求解，得到數(shù)值解。TI中常用的數(shù)值分析方法是有限元法，有限元法在整個(gè)計(jì)算域建立網(wǎng)絡(luò)，因此分析結(jié)果更加準(zhǔn)確，成為分析TI刺激主要的數(shù)值分析方法。

Grossman等［28］首先通過(guò)有限元的方法對(duì)TI刺激誘發(fā)場(chǎng)分布進(jìn)行了計(jì)算，在有源電極上使用Dirichlet邊界條件對(duì)簡(jiǎn)化的單層球模型進(jìn)行了電場(chǎng)分布的仿真。研究人員提出了包含大腦灰質(zhì)，大腦白質(zhì)，小腦灰質(zhì)，小腦白質(zhì)，腦室和腦干的頭部模型，并基于有限元的方法計(jì)算了TI刺激誘發(fā)場(chǎng)［33］。不同的研究團(tuán)隊(duì)使用有限元的方法對(duì)TI刺激的電場(chǎng)分布進(jìn)行了研究［34-40］。研究人員通過(guò)使用解析法求出最優(yōu)調(diào)制深度，并通過(guò)數(shù)值法求出焦點(diǎn)刺激的最大值［41］。Farimi等［42］采用了解析和數(shù)值結(jié)合的方法計(jì)算了腦組織中電場(chǎng)分布并確定了刺激參數(shù)與激活區(qū)域之間精確的數(shù)學(xué)關(guān)系。針對(duì)兩電極對(duì)和四電極對(duì)的均勻模型，該研究團(tuán)隊(duì)提出了兩種利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)估計(jì)刺激參數(shù)的自動(dòng)算法。

2.2 TI刺激中生理模型建模研究

TI刺激誘發(fā)電場(chǎng)的計(jì)算不僅與刺激參數(shù)的設(shè)置有關(guān)，同時(shí)還受到組織對(duì)電場(chǎng)分布的影響，即二次電場(chǎng)。通常使用Maxwell方程來(lái)描述電場(chǎng)形成過(guò)程，但二次電場(chǎng)的形成與人腦解剖結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，需要對(duì)頭部組織進(jìn)行詳細(xì)的研究，因此需要細(xì)化頭部模型。相關(guān)研究人員結(jié)合具有生理特征的頭部模型進(jìn)行了電場(chǎng)分析。

體模（phantom）是指一塊具有約定尺寸和形狀的組織等效材料，用于確定人體或動(dòng)物體與輻射的相互作用關(guān)系特性的測(cè)量、研究和模擬（圖3）。體模既可以代表整個(gè)人體，也可以代表特定的人體局部。組織體模是一種常用的測(cè)量TI刺激誘發(fā)場(chǎng)分布的簡(jiǎn)化模型，通常是用一個(gè)充滿生理鹽水的塑料圓柱體組成組織體模，這種方法可對(duì)電場(chǎng)分布進(jìn)行實(shí)驗(yàn)分析。不同的研究團(tuán)隊(duì)使用圓柱形組織體模作為一種輔助證明手段，結(jié)合電磁仿真和其他模型來(lái)解決不同的科學(xué)問(wèn)題［28，37，40］。Song等［43］使用由聚氯乙烯制成的頭骨，中間填充0.9%的氯化鈉溶液進(jìn)行了更加真實(shí)的組織體模實(shí)驗(yàn)。組織體模作為一種驗(yàn)證手段，可與有限元仿真結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，從而從不同的角度驗(yàn)證TI刺激的有效性。組織體模具有真實(shí)的三維和實(shí)驗(yàn)環(huán)境，是介于計(jì)算機(jī)仿真和在體實(shí)驗(yàn)的一種驗(yàn)證方法，但考慮到體模與真實(shí)人體或動(dòng)物體的差異，單純的體模結(jié)果不足以支撐相關(guān)結(jié)論，需結(jié)合其他仿真方法多維度證明相關(guān)科學(xué)問(wèn)題。

不同研究團(tuán)隊(duì)使用簡(jiǎn)化的頭部幾何模型對(duì)電場(chǎng)分布特性進(jìn)行分析。通常采用由頭皮、顱骨、腦脊液和腦構(gòu)成的4層球模型進(jìn)行電場(chǎng)分布的仿真［28，36，39-40］（圖3）。簡(jiǎn)化的球模型仿真易于實(shí)現(xiàn)，但忽略了頭部解剖的一些關(guān)鍵特征，如頭皮和顱骨厚度不均勻，頭部曲率變化以及腦區(qū)等。因此有部分研究團(tuán)隊(duì)從核磁共振圖像中獲取真實(shí)頭部模型，將頭部模型分為幾個(gè)電導(dǎo)率不同的區(qū)域，通常包括頭皮、顱骨、腦脊液、灰質(zhì)、白質(zhì)，并且考慮各向異性的影響［33-34，37，44-45］。將局部電場(chǎng)特性與神經(jīng)元模型結(jié)合起來(lái)，可以模擬神經(jīng)元對(duì)TI刺激的反應(yīng)。有研究使用神經(jīng)元計(jì)算的Hodgkin-Huxley模型與頭部分散電流模型相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)在經(jīng)典的Hodgkin-Huxley魷魚神經(jīng)元和興奮性神經(jīng)元可以對(duì)TI刺激作出反應(yīng)，而抑制性小白蛋白神經(jīng)元?jiǎng)t對(duì)TI刺激沒(méi)有反應(yīng)［35］。TI電流刺激模式受頭部差異影響很大。Lee等［34］使用不同人頭部模型計(jì)算腦內(nèi)TI刺激誘發(fā)場(chǎng)，結(jié)果表明刺激右側(cè)海馬不同的頭部模型需要的刺激參數(shù)不一致。該研究表明在進(jìn)行TI刺激時(shí)需要考慮到個(gè)體解剖差異，定制的刺激方案對(duì)TI刺激來(lái)說(shuō)是必要的?？傊?，TI刺激的相關(guān)研究目前已有不同的仿真方法，包括球模型仿真、Hodgkin-Huxley模型、基于核磁數(shù)據(jù)的有限元模型以及軸突模型。不同的模型各有差異，球模型和核磁模型多用來(lái)進(jìn)行電場(chǎng)分布仿真，而Hodgkin-Huxley模型和軸突模型多用來(lái)進(jìn)行數(shù)值計(jì)算。仿真模型具有重要的科研價(jià)值，可在真實(shí)實(shí)驗(yàn)前提供參考實(shí)驗(yàn)結(jié)果與機(jī)制分析，推動(dòng)TI刺激的多維度發(fā)展。與組織體模類似，作為計(jì)算仿真模型，應(yīng)盡可能與真實(shí)的生理環(huán)境相似，這樣的仿真結(jié)果才有臨床參考價(jià)值。

2.3 TI刺激仿真計(jì)算軟件平臺(tái)

借助各種電磁仿真平臺(tái)，可以有效提高TI刺激誘發(fā)場(chǎng)的分析效率。目前已發(fā)表的TI相關(guān)文獻(xiàn)多采用通用求解器COMSOL來(lái)進(jìn)行電場(chǎng)計(jì)算和仿真［38-40，44，46］。COMSOL可完成各類偏微分方程求解從而實(shí)現(xiàn)多物理場(chǎng)的直接耦合分析并嵌入了多種CAD建模工具，用戶可以直接在軟件中進(jìn)行二維和三維建模。同時(shí)COMSOL還具有強(qiáng)大的網(wǎng)格剖分能力，支持多種網(wǎng)絡(luò)剖分。一些研究基于三維人體醫(yī)學(xué)仿真平臺(tái)Sim4Life［28］，該平臺(tái)結(jié)合人類模型、物理解算器和組織模型，能直接分析真實(shí)人體結(jié)構(gòu)，以及驗(yàn)證人體組織和解剖學(xué)環(huán)境的變化。Sim4Life可實(shí)現(xiàn)多物理模擬和MRI/CT 3D影像重建。其他一些研究基于無(wú)創(chuàng)腦刺激研究工具SimNIBS［33-34］，利用MRI圖像處理軟件FreeSufer和FSL，將表面信息自動(dòng)轉(zhuǎn)化為高質(zhì)量的四面體網(wǎng)格，后續(xù)處理后可生成高質(zhì)量的頭部模型，用于后續(xù)基于有限元的電磁場(chǎng)分析計(jì)算。此外，Matlab在生物電磁學(xué)領(lǐng)域有相關(guān)的庫(kù)，成為相關(guān)研究的一種選擇方法［22］。越來(lái)越多的團(tuán)隊(duì)將這些研究工具結(jié)合起來(lái)使用，從而實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的建模和計(jì)算任務(wù)［33-34］。

3 TI刺激誘發(fā)場(chǎng)分布研究進(jìn)展

TI電流注入位置和注入?yún)?shù)設(shè)置與腦組織中電場(chǎng)分布直接相關(guān)，其中TI刺激誘發(fā)場(chǎng)的深度和聚焦性是刺激方案設(shè)計(jì)優(yōu)化時(shí)兩個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)。在對(duì)電場(chǎng)分布特征進(jìn)行分析時(shí)，除了要將最佳刺激點(diǎn)定位到顱內(nèi)腦區(qū)準(zhǔn)確位置，減少刺激區(qū)域的體積和實(shí)現(xiàn)多焦點(diǎn)刺激也是電場(chǎng)分析研究的重點(diǎn)。

Grossman等［28］通過(guò)兩對(duì)電極實(shí)現(xiàn)了對(duì)小鼠運(yùn)動(dòng)皮層和海馬靶向刺激，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明TI刺激可以實(shí)現(xiàn)在不激活皮層神經(jīng)元的情況下激活海馬神經(jīng)元。Rampersad等［33］對(duì)覆蓋在整個(gè)頭部的88個(gè)電極使用窮舉法來(lái)優(yōu)化TI刺激的電場(chǎng)強(qiáng)度和聚焦性。結(jié)果表明，可以通過(guò)控制兩個(gè)輸入場(chǎng)的相對(duì)強(qiáng)度來(lái)控制TI刺激的峰值場(chǎng)，并提出了最佳的四電極的電流模式，以最大化海馬、蒼白球和運(yùn)動(dòng)皮層的電場(chǎng)強(qiáng)度。研究人員采用窮舉法在61個(gè)電極中確定了4個(gè)電極，使目標(biāo)區(qū)域的TI刺激誘發(fā)場(chǎng)幅值達(dá)到最大［34］。與未優(yōu)化的TI刺激和tACS相比，TI刺激參數(shù)優(yōu)化在激活目標(biāo)區(qū)域的同時(shí)，可有效減少皮層區(qū)域的TI電流。為了克服多電極TI刺激對(duì)靶區(qū)覆蓋不全面的問(wèn)題，研究者提出了基于時(shí)空干擾的刺激聚焦策略（spatio-temporal interference-based stimulation focusing strategy，STIMULTI），即利用電流分散的空間多樣性來(lái)提高刺激的空間精度［35］。刺激區(qū)域被限制在沿z軸的空間范圍內(nèi)，使得沿x軸和y軸的刺激最小化。刺激可以在不改變電極位置的情況下實(shí)現(xiàn)刺激的動(dòng)態(tài)可控性，并且可以在多個(gè)點(diǎn)同時(shí)獲得刺激，從而提供不同的刺激模式。在該計(jì)算模型中，刺激在空間精度上明顯優(yōu)于Grossman等提出的TI刺激策略。為了提高刺激的空間精度，研究人員使用多對(duì)電極同時(shí)刺激的方案，實(shí)現(xiàn)了精確定位大腦深處較小區(qū)域的目標(biāo)［43］。Huang等［41］也提出了使用多對(duì)電極提高刺激精度的方法，并且提出了優(yōu)化算法來(lái)確定每對(duì)電極所需的電流，彌補(bǔ)了窮舉法計(jì)算量大的缺點(diǎn)。為了提高刺激定位精度和輸出的可靠性、穩(wěn)定性，Wang等［37］研制了一種TI電刺激器，并研究了TI刺激中目標(biāo)位置、電極位置和電流比之間的函數(shù)關(guān)系。通過(guò)對(duì)函數(shù)關(guān)系的求解，可以直接根據(jù)目標(biāo)的坐標(biāo)確定電極的排布。該研究團(tuán)隊(duì)將向有需要的團(tuán)隊(duì)提供設(shè)備，極大促進(jìn)了TI刺激走向應(yīng)用的速度。多重調(diào)制綜合（multiple modulation synthesis，MMS）方法，包括時(shí)間、頻率和極性，以低頻包絡(luò)激活腦深部神經(jīng)元，可以有效以預(yù)期的放電頻率驅(qū)動(dòng)腦深部神經(jīng)元，具有比TI刺激更高的空間分辨率［40］。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，當(dāng)每個(gè)電極攜帶不同的電流頻率時(shí)，兩對(duì)電極可以產(chǎn)生兩個(gè)聚焦電場(chǎng)，多點(diǎn)時(shí)域 相 干（multi-point temporal interference，MTI）刺激是通過(guò)改變每個(gè)電極所攜帶電流的頻率來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而不需要增加電極對(duì)的數(shù)目。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MTI刺激可以同時(shí)無(wú)創(chuàng)刺激腦深部區(qū)域的多個(gè)靶區(qū)，提高了TI刺激的靈活性和應(yīng)用性［39］。Karimi等［42］提出了兩種利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)估計(jì)刺激參數(shù)的自動(dòng)算法，為準(zhǔn)確計(jì)算激活區(qū)域所需的刺激參數(shù)提供了解決方案。該方法的缺點(diǎn)是建模方法使用的是對(duì)稱的幾何模型，其次算法缺乏真實(shí)的訓(xùn)練數(shù)據(jù)。

4 TI刺激應(yīng)用研究進(jìn)展

由于TI刺激可實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)的深部電刺激，并且具有靈活改變激活區(qū)域的特點(diǎn)，使得TI刺激具有廣闊的應(yīng)用前景。目前，相關(guān)研究主要聚焦于TI刺激在動(dòng)物和人體的相關(guān)實(shí)驗(yàn)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Grossman等［28］首先提出了TI刺激的概念，并通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了TI刺激的有效性和安全性。Meng等［47］通過(guò)重復(fù)Grossman等的實(shí)驗(yàn)，同時(shí)對(duì)比了TMS，他們認(rèn)為當(dāng)前階段可同時(shí)滿足真正無(wú)創(chuàng)和聚焦性刺激只能通過(guò)聚焦TMS，因?yàn)門I刺激需要揭開(kāi)動(dòng)物頭皮進(jìn)行刺激。Song等［43］設(shè)計(jì)了多通道經(jīng)顱TI刺激，以此來(lái)增強(qiáng)誘發(fā)電場(chǎng)的聚焦性并通過(guò)刺激小鼠運(yùn)動(dòng)區(qū)域來(lái)驗(yàn)證該方法的有效性。Rampersad等［33］使用有限元仿真小鼠的頭部模型，發(fā)現(xiàn)在總電流0.776 mA的情況下，TI刺激的誘發(fā)電場(chǎng)可達(dá)到383 V/m，該結(jié)果表明TI刺激可在小鼠腦部實(shí)現(xiàn)超閾值刺激。Sunshine等［48］在小鼠實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果表明TI刺激是一種在阿片類藥物過(guò)量使用后快速恢復(fù)呼吸的新技術(shù)。

針對(duì)人的研究中，TI刺激多集中于仿真分析，近年來(lái)開(kāi)始向在體實(shí)驗(yàn)邁進(jìn)。Lee等［34］通過(guò)3個(gè)真實(shí)的有限元頭部模型優(yōu)化了頭皮電極的位置和注入電流，同時(shí)提出考慮到個(gè)體解剖學(xué)差異個(gè)性化的TI刺激是必要的。Esmaeilpour等［44］研究表明，TI刺激取決于大腦深部區(qū)域神經(jīng)振蕩的相位調(diào)制值，靈敏度取決于接近載頻的膜極化時(shí)間常數(shù)，而選擇性取決于比調(diào)幅頻率快的網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)。Huang等［49］基于最優(yōu)化的方法實(shí)現(xiàn)了最大調(diào)制深度和最大刺激焦點(diǎn)的自動(dòng)參數(shù)生成方法，并在人頭部模型中驗(yàn)證了該方法的有效性。Zhu等［39］基于磁共振成像人頭部模型中驗(yàn)證了多點(diǎn)TI刺激的可行性。研究人員提出了一種通過(guò)TI刺激進(jìn)行空間選擇性視網(wǎng)膜刺激的計(jì)算建模方法［46］。通過(guò)建立多電極眼球模型，模擬了不同電極組合和電流比下的TI刺激誘發(fā)場(chǎng)。結(jié)果表明，TI刺激后，視網(wǎng)膜上逐漸產(chǎn)生一個(gè)高聚焦性的電場(chǎng)。此外，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)不同電極通道的電流比來(lái)調(diào)節(jié)聚焦區(qū)域的位置。多點(diǎn)可控刺激的TI策略可以刺激局部視網(wǎng)膜區(qū)域，具有一定的收斂性和較大的刺激范圍，是一種可行的空間選擇性視網(wǎng)膜神經(jīng)調(diào)節(jié)方法。研究人員基于TI提出了一種有效的肌肉神經(jīng)聚焦刺激方案，并在5名健康志愿者的雙前臂上進(jìn)行，驗(yàn)證了選擇性肌肉神經(jīng)刺激方法的可行性，其中用兩個(gè)電流通道獨(dú)立刺激控制人類手指的神經(jīng)/肌肉［38］。研究人員將TI與深度腦電刺激標(biāo)測(cè)技術(shù)（depth electrical stimulation mapping，DESM）結(jié)合，在DESM中選擇任意兩對(duì)電極施加TI刺激，可以實(shí)現(xiàn)更深的靶向刺激和更小的聚焦區(qū)域。從而實(shí)現(xiàn)在不需要植入更多電極的情況下進(jìn)行更多的靶點(diǎn)刺激，為癲癇的治療提出了新的解決方案［45］。Ma等［50］在27名成年人中評(píng)估了TI刺激對(duì)人類初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層的有效性。研究結(jié)果顯示在隨機(jī)反應(yīng)時(shí)間任務(wù)（random reaction time task，RRTT）中，70 Hz的TI刺激可促進(jìn)被試的反應(yīng)時(shí)間并使運(yùn)動(dòng)皮層興奮，而在串行反應(yīng)時(shí)間任務(wù)（serial reaction time task，SRTT）中，20 Hz刺激顯著促進(jìn)了運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)。該研究首次在實(shí)驗(yàn)上證明了TI刺激對(duì)人體的有效性，為TI刺激邁向臨床應(yīng)用做出了貢獻(xiàn)。

5 總結(jié)與展望

根據(jù)目前的研究進(jìn)展，認(rèn)為未來(lái)的研究方向可能包括以下相關(guān)內(nèi)容：

a.盡管TI刺激在非侵入性腦深部電刺激中具有廣闊的前景，但TI刺激的機(jī)制和安全性仍不清楚。僅通過(guò)神經(jīng)元膜的低通濾波特性似乎難以解釋TI刺激的機(jī)制，而且高頻刺激造成的CB效應(yīng)還需在體實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。因此，如何建立能夠更好反映TI刺激機(jī)制的更準(zhǔn)確的計(jì)算模型將是一個(gè)重要的課題。

b.由于刺激參數(shù)數(shù)量的增加，使用更多電極對(duì)需要更復(fù)雜的優(yōu)化算法。使用更多的電極對(duì)和優(yōu)化算法是未來(lái)研究的一個(gè)有前景的研究方向。

c.數(shù)學(xué)建模在TI刺激的發(fā)展中起著重要作用。未來(lái)的工作可能涉及找到有效的凸優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)，從而實(shí)現(xiàn)相關(guān)參數(shù)的最優(yōu)化計(jì)算。

d.疾病模型中的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是未來(lái)非常重要的研究課題。只有通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明TI刺激對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效性，這種新的刺激方法才能繼續(xù)向臨床發(fā)展。

e.驗(yàn)證人體實(shí)驗(yàn)中TI刺激的有效性是一項(xiàng)有意義的研究。中風(fēng)、強(qiáng)迫癥、癲癇、抑郁和脊髓損傷可能是TI刺激的有吸引力的初始適應(yīng)癥［32］。在未來(lái)的研究中，需要通過(guò)人體實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證定制TI刺激的功效。

f.由于頭皮和顱骨中信號(hào)的彌散，使用微創(chuàng)手術(shù)將電極植入硬腦膜下，這使得能夠進(jìn)行深部腦區(qū)的TI刺激，微創(chuàng)TI刺激方法是邁向臨床的重要方法。

考慮到DBS對(duì)神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)精神疾病的治療作用［51］，使用非侵入式腦深部電刺激的前景是廣闊的。相關(guān)團(tuán)隊(duì)還提出了其他相關(guān)的非侵入式腦深部電刺激方法，例如表達(dá)熱敏受體和注射熱磁納米顆粒等［18，52］。這些方法的第一個(gè)局限性是作用機(jī)理不清楚。第二個(gè)局限性是對(duì)大腦進(jìn)行遺傳操作。因?yàn)椴恍枰獙?duì)大腦進(jìn)行化學(xué)或基因操作，所以TI刺激可能代表一種實(shí)用的非侵入式腦深部電刺激方法。TI刺激的空間分辨率和刺激深度尚未達(dá)到植入DBS的水平。TI刺激在人體解剖模型中的初步有限元模擬表明，TI刺激可以集中在大的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)（例如海馬體），但不能將包絡(luò)集中在較小但較深的大腦結(jié)構(gòu)（例如丘腦下核）上。此外，要達(dá)到對(duì)大腦深部區(qū)域的超閾值刺激，還需要大電流幅度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，TI刺激不能在人類安全刺激強(qiáng)度下（總電流<2 mA）直接引起神經(jīng)元產(chǎn)生動(dòng)作電位［33］。值得注意的是，TI刺激作為一種調(diào)節(jié)深層大腦神經(jīng)元狀態(tài)的方法，并不是直接用于引起神經(jīng)元的動(dòng)作電位［53］。因此，本文認(rèn)為TI刺激不會(huì)替代傳統(tǒng)的DBS，而是作為調(diào)節(jié)深部腦神經(jīng)元活動(dòng)的一種新方法。

DBS正經(jīng)歷著前所未有的高速發(fā)展，并且在動(dòng)態(tài)刺激和空間分辨率方面將越來(lái)越精確。在動(dòng)力學(xué)方面，刺激模式將從單一的高頻電刺激轉(zhuǎn)換為由神經(jīng)環(huán)路控制的時(shí)間模式。就刺激模式而言，無(wú)創(chuàng)性刺激將成為主要的臨床治療模式，這些發(fā)展將導(dǎo)致個(gè)性化的臨床治療［54］。在過(guò)去的20年中，臨床前應(yīng)用、神經(jīng)生理學(xué)研究和計(jì)算機(jī)建模為DBS的巨大成功做出了貢獻(xiàn)。DBS領(lǐng)域的重要機(jī)遇包括技術(shù)創(chuàng)新和效率提高，與核磁等高分辨率設(shè)備的更好集成以及實(shí)時(shí)記錄以獲得治療和研究經(jīng)驗(yàn)［55］。在未來(lái)10年中，將會(huì)有不同形式的非侵入性腦深部刺激方法。例如，包括人類在內(nèi)的動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，TFU正成為調(diào)節(jié)深部大腦區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)的越來(lái)越有效的非侵入性方法［56］。TI刺激作為調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)的手段不會(huì)替代任何當(dāng)前的刺激方法。相反，將TI刺激與其他各種刺激方法相結(jié)合會(huì)形成調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)的新方法。與單獨(dú)使用任一方法相比，新方法可能更適合神經(jīng)元活動(dòng)的特點(diǎn)［57］。TI技術(shù)作為一種新的治療選擇，它的進(jìn)一步發(fā)展將取決于確定該技術(shù)的長(zhǎng)期安全性和耐受性，以及部署的可行性和對(duì)潛在治療價(jià)值的嚴(yán)格評(píng)估。未來(lái)將有更多的理論、計(jì)算和實(shí)驗(yàn)研究來(lái)促進(jìn)TI刺激的發(fā)展。