聯(lián)合彈性成像評(píng)估兒童肝纖維化

李日娜，唐 毅，高 洋，徐 娟，周發(fā)芝，梁小華，陳鏡宇*

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院超聲科，3.臨床流行病學(xué)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)研究室，重慶 400014；2.國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

兒童慢性肝病發(fā)病率逐年升高，且可繼續(xù)發(fā)展至成年期,早期篩查、及時(shí)診治有助于延緩疾病進(jìn)展[1-2]。病理學(xué)為診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但有創(chuàng)，難以用于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)[3]；而生物標(biāo)志物缺乏組織特異性，受多種因素影響，評(píng)估肝纖維化程度能力有限[4-6]。超聲彈性成像技術(shù)為診斷肝纖維化提供了新的影像學(xué)手段。瞬時(shí)彈性成像及剪切波彈性成像(shear wave elastography, SWE)已廣泛用于診斷肝病，但均為單一成像[7-11]；聯(lián)合彈性成像(combi-elasto, CE)為結(jié)合實(shí)時(shí)組織彈性成像(real-time tissue elastography, RTE)與SWE的新方法。本研究觀察CE評(píng)估兒童肝纖維化的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2021年6月—2022年1月76例重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院于1個(gè)月內(nèi)先后接受肝臟CE及經(jīng)皮肝穿刺/術(shù)中肝活檢的肝纖維化患兒，男43例，女33例，年齡1個(gè)月～15歲，中位年齡0.96歲；包括膽道閉鎖32例，膽汁淤積性肝炎14例，慢性乙型肝炎11例，肝功能長(zhǎng)期異常待查11例，藥物性肝損傷及自身免疫性肝炎各3例，肝豆?fàn)詈俗冃约皨雰焊窝拙C合癥各1例；肝纖維化S1級(jí)20例，S2級(jí)20例，S3級(jí)16例，S4級(jí)20例。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 由1名具有20年工作經(jīng)驗(yàn)的超聲科副主任醫(yī)師采用Hitachi Arietta 850超聲儀進(jìn)行檢查。使患兒仰臥或必要時(shí)側(cè)臥，對(duì)不能配合者予以鎮(zhèn)靜；將探頭置于右側(cè)肋下，觀察屏氣或平靜呼吸狀態(tài)下肝右葉斜徑及肝回聲；選擇CE模式，將探頭置于右側(cè)肋間隙，觀察肝右葉(圖1)。

圖1 女性患兒，2個(gè)月，膽道閉鎖，肝右葉CE圖

1.3 圖像評(píng)估 避開(kāi)肝內(nèi)大血管區(qū)和肋骨陰影區(qū)，將2.5 cm×2.5 cm ROI置于距肝包膜>1 cm的肝實(shí)質(zhì)處，測(cè)量其楊氏模量(E)、聲衰減系數(shù)(attenuation coefficient, ATT，用于評(píng)估脂肪變性程度)、F指數(shù)(fibrosis index, FI，表示纖維化程度)及A指數(shù)(activity index, AI，表示炎癥程度)。以?xún)粲行Ъ羟胁ㄋ俣劝俜直?percentage of the net effective shear wave velocity, VsN)評(píng)估測(cè)量結(jié)果的可靠性，5次VsN均≥80%則結(jié)果有效。

1.4 病理金標(biāo)準(zhǔn) 46例接受術(shù)中肝組織活檢，30例接受超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺活檢，且穿刺部位與CE檢查所選ROI基本一致；由1名具有20年工作經(jīng)驗(yàn)的病理科副主任醫(yī)師根據(jù)改良Scheuer評(píng)分系統(tǒng)(表1)評(píng)估肝纖維化程度。

表1 Scheuer肝纖維化程度分級(jí)系統(tǒng)

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料，以方差分析行多組間比較，以Tukey檢驗(yàn)行事后兩兩比較；以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示非正態(tài)分布或方差不齊的計(jì)量資料，以Kruskal-WallisH檢驗(yàn)行多組間比較，以Bonferroni校正法進(jìn)行兩兩比較；采用χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料。采用Kendall'stau-b相關(guān)系數(shù)評(píng)估各指標(biāo)與肝纖維化的相關(guān)性；以│r│<0.2為無(wú)明顯相關(guān)，0.20≤│r│<0.50為低度相關(guān)，0.50≤│r│<0.75為中度相關(guān)，│r│≥0.75為高度相關(guān)。以多因素logistic分析評(píng)估影響肝纖維化分級(jí)的因素。繪制受試者工作特征 (receiver operating characteristic, ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(area under the curve, AUC)，觀察各指標(biāo)評(píng)估肝纖維化分級(jí)的效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

S1～S4級(jí)肝纖維化患兒之間，年齡、身高、體質(zhì)量、肝臟回聲、E、AI、FI、總膽紅素、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總蛋白、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)及甘油三酯差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；S4級(jí)患兒E及FI均顯著大于S1及S2級(jí)(P均<0.05)，S3級(jí)患兒FI顯著大于S2級(jí)(P<0.05)。見(jiàn)表2～4。

表2 各級(jí)肝纖維化患兒一般資料比較

患兒年齡(r=-0.387，P<0.01)、身高(r=-0.308，P<0.01)、體質(zhì)量(r=-0.348，P<0.01)、肝臟回聲(r=0.224，P=0.02)、E(r=0.424，P<0.01)、FI(r=0.351，P<0.01)、AI(r=0.320，P<0.01)、總膽紅素(r=0.230，P=0.02)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(r=0.227，P=0.02)、總蛋白(r=-0.289，P=0.01)、HDL(r=-0.250，P=0.01)及甘油三酯(r=0.205，P=0.02)均與肝纖維化分級(jí)呈低度相關(guān)。調(diào)整年齡、身高及體質(zhì)量因素后對(duì)其余9項(xiàng)指標(biāo)行l(wèi)ogistic分析，結(jié)果顯示肝臟回聲、E、FI、總膽紅素及甘油三酯為肝纖維化分級(jí)的影響因素；其中CE相關(guān)指標(biāo)E及FI評(píng)估肝纖維化分級(jí)≥S2的AUC分別為0.67及0.63，≥S3的AUC均為0.81，≥S4為0.82及0.76，見(jiàn)圖2及表5。

表3 各級(jí)肝纖維化常規(guī)超聲及CE表現(xiàn)比較

表4 各級(jí)肝纖維化患兒實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

表5 CE指標(biāo)E及FI評(píng)估兒童纖維化級(jí)別的效能

圖2 CE指標(biāo)E及FI評(píng)估兒童纖維化級(jí)別的ROC曲線 A.肝纖維化分級(jí)≥S2； B.肝纖維化分級(jí)≥S3； C.肝纖維化分級(jí)≥S4

分別以2個(gè)CE指數(shù)影響因素(E+FI)、2個(gè)血液生化指標(biāo)影響因素(總膽紅素+甘油三酯)、5個(gè)影響因素(肝臟回聲+E+FI+總膽紅素+甘油三酯)及12個(gè)相關(guān)性指標(biāo)(年齡+身高+體質(zhì)量+肝臟回聲+E+AI+FI+總膽紅素+谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶+總蛋白+HDL+甘油三酯)構(gòu)建聯(lián)合模型1、2、3、4，其評(píng)估肝纖維化分級(jí)≥S2的AUC分別為0.66、0.73、0.76及0.88，≥S3分別為0.81、0.84、0.93及0.95，≥S4分別為0.85、0.65、0.88及0.92。見(jiàn)圖3及表6。

表6 各聯(lián)合模型評(píng)估兒童纖維化級(jí)別的效能

圖3 各聯(lián)合模型評(píng)估兒童纖維化分級(jí)的效能 A.肝纖維化分級(jí)≥S2； B.肝纖維化分級(jí)≥S3； C.肝纖維化分級(jí)≥S4

3 討論

準(zhǔn)確評(píng)估慢性肝病患兒肝纖維化程度對(duì)預(yù)后至關(guān)重要；其中RTE及SWE為重要檢測(cè)手段。NAGANUMA等[12]發(fā)現(xiàn)SWE診斷肝纖維化和肝硬化的AUC顯著大于RTE，但易受谷丙轉(zhuǎn)氨酶等肝臟炎癥指標(biāo)影響[9]。RTE組織彌散定量分析不受肝臟炎癥程度影響，可單純反映肝纖維化程度[13]。CE兼具RTE及SWE的優(yōu)勢(shì)，基于彈性應(yīng)變、圖像紋理、組織硬度及聲衰減等主要物理因素定量分析肝纖維化程度、炎癥活動(dòng)度和脂肪變性程度。

本研究中，S1～S4級(jí)肝纖維化患兒之間年齡、身高及體質(zhì)量差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與納入病種有關(guān)，如S1級(jí)患兒年齡5.50(0.94，13.00)歲，且多為慢性乙型肝炎及肝功能長(zhǎng)期異常，而S4級(jí)患兒年齡0.25(0.10，1.00)歲，多為膽道閉鎖。本研究S4級(jí)患兒E及FI均顯著大于S1及S2級(jí)、S3級(jí)患兒FI顯著大于S2級(jí)，原因可能在于S1及S2級(jí)肝纖維化病理改變均為匯管區(qū)纖維化及纖維間隔形成、肝小葉結(jié)構(gòu)保留，而受限于取樣框范圍，彈性成像難以區(qū)分S1與S2級(jí)。多因素logistic分析顯示，肝臟回聲、E、FI、總膽紅素及甘油三酯為肝纖維化分級(jí)的影響因素；CE指標(biāo)E及FI均可較好地評(píng)估肝纖維化分級(jí)，且聯(lián)合模型1(E+FI)評(píng)估肝纖維化分級(jí)的效能優(yōu)于單一指標(biāo)。

本研究聯(lián)合模型2評(píng)估≥S2及≥S3級(jí)肝纖維化的AUC及特異度均高于聯(lián)合模型1，但敏感度欠佳，且評(píng)估≥S4級(jí)的效能較低；這是由于S4級(jí)即肝硬化期，此時(shí)肝細(xì)胞合成及代謝能力均降低，故總膽紅素及甘油三酯等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)不能較好地反映其纖維化分級(jí)。聯(lián)合模型3及4評(píng)估肝纖維化的效能優(yōu)于聯(lián)合模型1及2，表明CE聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室檢查及常規(guī)超聲等可提高效能。

綜上，CE能有效評(píng)估兒童肝纖維化程度；聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室檢查及常規(guī)超聲等可提高其效能。但本研究為單中心、小樣本、回顧性研究，納入病種有限；且CE評(píng)估肝纖維化的生物學(xué)機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步觀察。