多模態(tài)影像學研究帕金森病伴左旋多巴誘導異動癥進展

宋天彬，盧 潔*

(1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院放射與核醫(yī)學科，北京 100053；2.磁共振成像腦信息學北京市重點實驗室，北京 100053)

帕金森病(Parkinson disease, PD)是常見神經系統(tǒng)退行性疾病，以黑質(substantia nigra, SN)多巴胺能神經元退行性變及路易小體形成為主要病理改變；所致運動功能障礙主要表現為靜止性震顫、運動遲緩及肌強直等。左旋多巴(levodopa, LD)為治療PD的首選藥物，長期服用可出現運動并發(fā)癥；其中最常見者為致殘性LD誘導異動癥(LD-induced dyskinesia, LID)，主要臨床類型包括峰期LID、雙相期LID及關期LID(即晨起肌張力障礙)[1]。PD患者接受LD治療4～5年后，約40%出現LID，5～10年后可超過50%[2-3]。MR結構成像[包括定量磁敏感成像(quantitative susceptibility mapping, QSM)、基于體素形態(tài)測量(voxel-based morphometry, VBM)和彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)]、功能成像(functional MRI, fMRI)及PET顯像等均有助于觀察LID患者腦結構、功能及代謝改變。本文就多模態(tài)影像學研究LID進展進行綜述。

1 LID發(fā)病機制假說

LID發(fā)生可能源于SN紋狀體神經元丟失和5-羥色胺能神經元代謝所致多巴胺再攝取減少及釋放不受控制，使細胞外多巴胺升高及多巴胺受體的超敏感度在信號傳導中的下游發(fā)生變化，或與長時間大劑量LD刺激導致直接通路的多巴胺受體D1敏感度增加有關；而LD治療LID則由多巴胺受體D2介導[4]。

2 MR結構成像用于PD伴LID

2.1 QSM R2*成像作為定量分析鐵的傳統(tǒng)MRI方法，廣泛用于檢測肝、脾、心臟及大腦等的鐵含量。既往研究[5]發(fā)現，PD伴LID患者SN及紅核R2*值明顯增高，以紅核為著。但R2*成像僅基于MR信號幅度信息而忽略相位信息，故常受磁化率影響；且R2*值為總磁敏感變化，無法準確反映單位組織內的鐵濃度。QSM去除了影響磁場變化的外源物質，其定量測量鐵含量的敏感度更高。

不同運動亞型(以震顫為主、以運動遲緩/強直為主或混合性)PD患者SN區(qū)域鐵沉積情況不同，以運動遲緩/強直為主亞型患者SN鐵過量沉積最明顯[6]。既往研究[7]發(fā)現，PD伴LID組QSM值高于PD不伴LID組，而PD不伴LID組又高于健康對照組；分別以雙側、左側及右側SN QSM值148.3、165.4及152.7 ppb為診斷LID的最佳截斷值，其準確率分別為71.63%、70.59%及70.24%，敏感度為76.47%、52.94%及70.59%，特異度為58.82%、82.35%及64.71%；且雙側及單側SN 的QSM值均為LID的預測因子。上述研究結果表明，SN的QSM值可能為PD患者發(fā)生LID的潛在神經影像學標識物。

2.2 VBM VBM可基于SPM分析軟件對大腦形態(tài)自動進行客觀分析，定量評估MRI中每個體素腦灰、白質體積變化，從而進一步詳細觀察全腦解剖結構變化。有學者[8]觀察48例PD伴雙相LID患者、60例PD不伴LID患者及48名健康人，發(fā)現PD伴雙相LID患者的中央前回灰質體積大于PD不伴LID患者，且與統(tǒng)一異動癥量表(unified dyskinesia rating scale, UDysRS)評分呈正相關；提示中央前回灰質體積增加可能與雙相LID發(fā)病機制及其嚴重程度有關。動物研究結果[9]亦顯示PD伴LID大鼠損傷側紋狀體背外側、SN及梨狀皮層體積明顯大于不伴LID大鼠。

2.3 DTI DTI可無創(chuàng)追蹤腦白質纖維束并反映其解剖連通性，直觀顯示白質纖維走行、交叉情況及其稀疏、推擠或中斷等異常表現；通過平均擴散率(mean diffusivity, MD)及各向異性分數(fractional anisotropy, FA)等不同參數成像量化反映神經纖維組織的完整性。其中，MD可反映細胞膜或髓鞘等擴散屏障大小；FA則反映腦白質等組織的各向異性及完整性，且受組織結構微環(huán)境改變或有髓纖維數量減少等因素影響。研究[10]發(fā)現LID患者雙側眶額皮層、小腦、顳下回、頂葉及左側中央前回的FA和MD均出現明顯改變，且其白質結構連接體的拓撲結構受損，主要包括全局效率(global efficiency, Eg)、局部效率(local efficiency, Eloc)、最短路徑長度(shortest path length, Lp)、聚類系數(clustering coefficient, Cp)、小世界屬性(σ)及節(jié)點(節(jié)點效率、節(jié)點類聚系數、局部節(jié)點效率、節(jié)點最短路徑)；其中，Eg和Lp代表整個大腦節(jié)點間信息轉換的平均能力，節(jié)點效率和節(jié)點最短路徑則表示整個大腦網絡從一個節(jié)點到其他節(jié)點的信息傳輸能力。既往研究[10]結果顯示，與PD不伴LID患者相比，PD伴LID患者白質結構網絡Eg、Eloc及Cp升高而Lp降低，基底節(jié)-丘腦-皮質運動通路(尤其是殼核、丘腦和額下回)節(jié)點效率顯著增加，而雙側額下回和右側丘腦節(jié)點最短路徑顯著降低；提示LID患者大腦整體整合和局部處理信息的能力較強，過度優(yōu)化的全腦白質結構連接可能為發(fā)生LID的結構基礎，而基底節(jié)-丘腦-皮質結構連接過度強化則可能為其發(fā)生的神經病理學機制之一。

3 fMRI用于PD伴LID

PD相關研究最常采用血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent, BOLD)fMRI，包括任務態(tài)fMRI(task-fMRI)和靜息態(tài)fMRI(resting-state, rs-fMRI)。輔助運動區(qū)(supplementary motor area, SMA)、初級軀體感覺運動皮層(primary somatosensory motor cortex, SM1)和右側額下回(right inferior frontal gyrus, rIFG)在LID中起重要作用[11-12]；其中，紋狀體、前額葉及相關腦葉，特別是殼核和額下回的異常過度激活與LID發(fā)生有關；且SMA與殼核間的靜息態(tài)功能連接值降低越明顯，患者峰期LID癥狀越嚴重[13]。針對PD伴LID患者SM1的經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)研究[14]亦表明，服用LD后，患者大腦皮質可塑性發(fā)生異常變化；且初級運動皮層刺激可緩解LID病情。有學者[15]觀察低頻重復TMS對PD伴LID患者皮質-紋狀體-小腦靜息狀態(tài)功能連接的影響，發(fā)現其可顯著降低患者右側殼核與小腦的功能連接。PD伴LID患者運動小腦ⅤⅢb區(qū)與左側額下回的功能連接明顯高于不伴LID患者，且運動小腦與左側額下回的功能連接與PD發(fā)病至LID發(fā)生的潛伏期呈負相關[16]。

4 PET用于PD伴LID

18F-FDG PET腦顯像可于細胞水平定量測量腦葡萄糖代謝水平，以反映神經元活性和完整性；且腦18F-FDG攝取隨突觸活動增加而增加，隨神經功能障礙加重而減少[17]。有學者[18]提出18F-FDG PET腦顯像所示PD患者腦葡萄糖代謝水平異常早于腦結構成像所示結構改變；且將PET分子成像與MRI結構功能多模態(tài)成像在相同時間和空間上很好地結合，有助于提高早期診斷PD的準確率[19]?；?8F-FDG PET的腦代謝網絡分析結果[20]展示了葡萄糖代謝的PD相關模式(PD related pattern, PDRP)，其主要特點是蒼白球、殼核、丘腦、腦橋和小腦葡萄糖代謝增高，而運動前區(qū)和頂葉葡萄糖代謝減低；且PDRP表達與PD患者運動功能障礙及其癥狀持續(xù)時間呈正相關，與紋狀體殼核后部突觸前多巴胺能靶向攝取呈負相關。既往研究[21]聯(lián)合采用18F-FDG PET和MR動脈自旋標記(arterial spin labeling, ASL)灌注成像測量PD患者腦代謝情況和腦血流(cerebral blood flow, CBF)，發(fā)現伴LID患者的殼核較不伴LID患者存在明顯高灌注/低代謝指數(hyper-perfusion/hypo-metabolism index, PHI)，提示其可能發(fā)生了血流代謝解耦合。18F-FP-CIT PET研究[22]結果表明，殼核中的多巴胺轉運蛋白的活性是發(fā)生LID的重要預測因子；殼核各亞區(qū)中，后殼核多巴胺轉運體活性與LID發(fā)生密切相關，而前殼核則無明顯相關。有學者[23]針對412例PD患者進行PET研究，發(fā)現未服藥基線時PD患者殼核后部多巴胺轉運體活性較低是其早期發(fā)生LID的主要危險因素，提示突觸前多巴胺能去神經支配程度對于LID發(fā)生時間具有重要決定作用。有PET顯像研究[24]觀察12例PD伴LID患者、12例PD不伴LID患者及18名健康人，發(fā)現PD伴LID患者蒼白球D3受體放射性攝取高于不伴LID患者，而腹側紋狀體D2、D3受體放射性攝取低于不伴LID患者；提示LID患者多巴胺能異常改變可能與蒼白球中D2、D3受體結合力提高有關。

既往研究[25]采用一體化18F-FDG PET/MRI觀察8例接受單側MR引導聚焦超聲(MR guided focus ultrasound, MRgFUS)丘腦底核毀損術治療的PD患者腦葡萄糖代謝變化，發(fā)現術后小腦、丘腦底核區(qū)域、蒼白球內側、運動皮質及扣帶回葡萄糖代謝低均于術前，而頂葉后部及枕葉區(qū)域葡萄糖代謝均高于術前；此外，MRgFUS丘腦底核毀損術治療還可致PD患者PDRP表達顯著下降，而這些改變與帕金森綜合評分量表運動評分相關臨床癥狀有關[25]。有學者[26]聯(lián)合MR灌注和18F-FDG PET成像技術評估PD患者CBF和腦代謝，發(fā)現其雙側顳葉、島葉、頂葉后部、下頂葉、枕骨外側和前額葉皮質CBF降低，而小腦、腦橋、右側丘腦、蒼白球、感覺運動皮層、中央小葉和SMA的CBF增加；同時，其雙側顳葉、后頂葉、頂下葉、枕葉、額葉前皮質和SMA皮質FDG代謝降低，而小腦、腦橋、丘腦、蒼白球、感覺運動皮層邊緣聯(lián)想皮層及中央小葉FDG代謝增加。有研究[27]以MRI及PET觀察5例PD伴LID患者和5例不伴LID患者，發(fā)現接受LD治療的PD伴LID患者的CBF較不伴LID者增加，而殼核、丘腦等關鍵腦區(qū)則代謝降低；提示殼核及丘腦等PHI可作為判斷LID發(fā)生的生物標識物。此外，PD患者肢體癥狀較嚴重側所對應的SN腹側神經黑色素減少與紋狀體投射區(qū)多巴胺轉運蛋白減少存在顯著相關性[28]。

5 小結

多模態(tài)影像學設備，尤其一體化PET/MRI有助于一站式顯示LID患者腦代謝、結構、功能及血流等信息，評估其多巴胺能神經元突觸前功能及突觸后受體功能改變，為闡述LID大腦機制變化提供神經影像學依據，以進一步提高臨床早期診斷的準確性。