多灶性甲狀腺微小乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型的建立與評(píng)估

李文惠，于瑋瑩，隋國(guó)慶，滕登科，王 輝

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 超聲科，吉林 長(zhǎng)春130033)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的分類，甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)定義為最大直徑≤1 cm的甲狀腺乳頭狀癌(PTC)。含有≥2個(gè)病灶的PTMC則定義為多灶性甲狀腺微小乳頭狀癌(mPTMC)，占PTMC的20%-50%。mPTMC的治療存在爭(zhēng)議，2015美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)指南建議對(duì)低危mPTMC的患者可考慮用主動(dòng)監(jiān)測(cè)代替手術(shù)治療，而對(duì)高危的mPTMC則采取更為積極的手術(shù)治療。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(LNM)是判斷mPTMC危險(xiǎn)程度的重要標(biāo)準(zhǔn)，是評(píng)估m(xù)PTMC侵襲性及預(yù)后的重要指標(biāo)。

LNM可以通過(guò)超聲、CT等輔助檢查進(jìn)行檢測(cè)，但由于頸部結(jié)構(gòu)復(fù)雜、氣體干擾以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)體積較小等原因，其檢出的準(zhǔn)確性、敏感度較低，難以為臨床治療提供依據(jù)。本研究以mPTMC作為研究對(duì)象，通過(guò)對(duì)基本信息、超聲特征及ACR評(píng)分進(jìn)行Logistic回歸分析，建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)系統(tǒng)，評(píng)估m(xù)PTMC的侵襲性，為其治療決策提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究采用單中心回顧性設(shè)計(jì)，所有參與的患者都匿名，本研究得到了研究倫理委員會(huì)的允許。

從吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)檢索2019年1月-2019年12月的醫(yī)療記錄。獲得450例符合要求的病例，其中348例為建模組，102例為驗(yàn)證組。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)≥2個(gè)疑似惡性結(jié)節(jié)，術(shù)后病理證實(shí)為mPTMC；(2)于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院首次接受甲狀腺手術(shù)(腺葉切除/任何類型甲狀腺切除術(shù))并行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(CLND)和(或)頸側(cè)區(qū)淋巴細(xì)清掃術(shù)(LLND)；(3)術(shù)后病理明確是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(4)術(shù)前未接受過(guò)有關(guān)甲狀腺疾病的其他治療；(5)術(shù)前超聲檢查結(jié)果中各個(gè)病灶均留存完整圖像，滿足評(píng)估要求；(6)無(wú)頭頸部放射性接觸史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病理類型非mPTMC或同時(shí)患有其他類型甲狀腺癌；(2)臨床和(或)病理檢測(cè)到遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(3)合并其他部位惡性腫瘤；(4)有甲狀腺癌家族史或其他頭頸部疾病史。

1.2 儀器與方法

所有患者的超聲檢查均由兩位具備10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生獨(dú)立實(shí)施，設(shè)備采用邁瑞Resona 8超聲診斷儀，L14-5WU探頭，二者意見相左時(shí)通過(guò)協(xié)商做出最終診斷。

患者仰臥位，充分暴露頸部，對(duì)甲狀腺行橫切及縱切掃查，避免遺漏病灶。對(duì)可疑結(jié)節(jié)均行橫切及縱切掃查，并記錄以下信息。

各個(gè)病例的病灶數(shù)目，檢測(cè)到的所有病灶均記錄其位置、占據(jù)甲狀腺葉數(shù)目、結(jié)構(gòu)、回聲、形態(tài)、邊緣、有無(wú)鈣化、血流信號(hào)、有無(wú)被膜接觸/侵犯、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

計(jì)算單病例的最大直徑、癌灶總直徑(TTD)(TTD為單病例所有病灶最大直徑之和)以及腫瘤直徑比(TDR)(TDR為最大直徑/TTD)。根據(jù)ACR TI-RADS惡性風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)，分別對(duì)每個(gè)病例的各個(gè)病灶進(jìn)行ACR評(píng)分，所得各個(gè)病灶的得分之和為該病例的ACR總分，各個(gè)病灶得分最高者為該病例的單個(gè)病灶A(yù)CR最高分。

根據(jù)術(shù)后石蠟病理，未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者記為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性，發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(CLNM)和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(LLNM)的患者記為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS20.0版本軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定性變量的描述使用頻數(shù)和構(gòu)成比表示。對(duì)建模組患者的臨床、超聲特征及ACR評(píng)分進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，篩選出有意義(P<0.1)的因素作為自變量(χ)，以術(shù)后石蠟病理結(jié)果是否發(fā)生LNM作為因變量(Y)，進(jìn)行多因素的二元Logistic回歸分析，獲得mPTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果計(jì)算得出的標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)(Standardized Coefficient,β’)，根據(jù)各自變量的整數(shù)化β’建立預(yù)測(cè)LNM風(fēng)險(xiǎn)的Logistic回歸評(píng)分法，并使用驗(yàn)證組評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效能。

2 結(jié)果

2.1 患者信息

本研究納入450例病理診斷結(jié)果為mPTMC的患者，共包含1183個(gè)病灶，其中建模組348例，包含901個(gè)病灶；驗(yàn)證組102例，包含282個(gè)病灶。所有患者的臨床、超聲特征及ACR評(píng)分均歸納于表1。

表1 患者一般臨床、超聲特征及ACR評(píng)分

2.2 mPTMC患者發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素

單因素分析結(jié)果顯示：χ1性別(P<0.001)、χ2年齡(P=0.004)、χ3病灶數(shù)目(P=0.083)、χ5單病例病灶最大直徑(P<0.001)、χ6單病例的最大徑之和(TTD)(P<0.001)、χ7被膜侵犯(P<0.001)、χ8ACR得分之和(P<0.001)、χ9ACR得分最大值(P<0.001)與mPTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.1)。而χ4占甲狀腺葉數(shù)目(P=0.264)及χ10腫瘤直徑比(TDR)(P=0.303)與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不具備相關(guān)性。單因素Logistic回歸分析結(jié)果見表2。

表2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的單因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 mPTMC患者發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

將單因素分析有意義的變量進(jìn)行二元Logistic回歸多因素分析，分析結(jié)果(表3)顯示：χ1性別為男性、χ2年齡<40歲、χ5單病例病灶最大直徑>0.5 cm、χ7被膜侵犯、χ8ACR得分最大值>9分、χ9ACR得分之和>19分是mPTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。男性的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為女性的3.808倍(P<0.001)，年齡在40-50歲的風(fēng)險(xiǎn)是<40歲的331/1000(P<0.001)，年齡≥50歲的風(fēng)險(xiǎn)是<40歲的451/1000(P=0.032)，提示年齡<40歲可能是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，單病例病灶最大直徑>0.5 cm的風(fēng)險(xiǎn)是≤0.5 cm的4.665倍(P<0.001)、χ7被膜侵犯的風(fēng)險(xiǎn)是未侵犯的3.773倍(P<0.001)、ACR得分最大值>9分的風(fēng)險(xiǎn)是≤9分的5.497倍(P<0.001)、χ9ACR得分之和>19分的風(fēng)險(xiǎn)是≤19分的1.916倍,(P=0.023)。根據(jù)多因素Logistic回歸得出方程為Y=-2.459+1.337χ1-1.107χ2(2)-0.797χ2(3)+1.540χ5+1.328χ7+1.704χ8+0.650χ9。根據(jù)方程所得回歸系數(shù)計(jì)算出β’(表3)。

表3 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 構(gòu)建LNM風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)

根據(jù)Logistic回歸方程,計(jì)算得出標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)β’，β’整數(shù)化建立Logistic回歸評(píng)分法。評(píng)分范圍為-4～17(表4)。

表4 Logistic評(píng)分法賦分表

利用Logistic評(píng)分法預(yù)測(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移效能的ROC曲線如圖1，ROC曲線下面積AUC=0.833(P<0.001)。根據(jù)計(jì)算，求得Logistic回歸評(píng)分法最佳診斷界值為4分。即得分≥4分時(shí)為陽(yáng)性，<4分為陰性，敏感性=0.81，特異性=0.67。

圖1 Logistic評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)mPTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

2.5 評(píng)估評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)效能

將驗(yàn)證組的患者資料代入評(píng)分系統(tǒng)，以術(shù)后病理為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效能。在驗(yàn)證組中，經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)LNM+有47例(46.1%)，LNM-有55例(53.9%)。模型預(yù)測(cè)LNM+有44例(43.1%)，LNM-有58例(56.9%)。敏感度為61.7%，特異度為72.7%，漏診率為38.3%，誤診率為27.3%，準(zhǔn)確度為67.6%(表5，圖2)。

表5 Logistic評(píng)分系統(tǒng)對(duì)mPTMC患者LNM的預(yù)測(cè)結(jié)果與術(shù)后病理結(jié)果比較(例)

3 討論

男性是mPTMC發(fā)生LNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中，男性患者發(fā)生LNM的比例為69.2%(36/52)，遠(yuǎn)高于女性患者(38.2%，113/296)。以往關(guān)于PTMC發(fā)生LNM風(fēng)險(xiǎn)的研究未將多灶與單灶病例進(jìn)行區(qū)分，但其研究結(jié)果均認(rèn)為男性患者發(fā)生LNM的風(fēng)險(xiǎn)更高，可能與男女性激素分泌差異有關(guān)[1-2]。

年齡<40歲也是mPTMC發(fā)生LNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中，該組患者發(fā)生LNM的比例為54.0%(67/124)，明顯高于40-50歲及≥50歲兩組患者的發(fā)生率33.6%(51/152)、43.1%(31/72)。Ito[3]等人的研究也發(fā)現(xiàn)年齡<40歲的PTMC患者發(fā)生病灶體積增大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等進(jìn)展的比例最高，而>60歲患者進(jìn)展比例最低，可能是由于PTMC隨著年齡增長(zhǎng)而喪失了其活性。

多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)病灶最大直徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在一定的關(guān)系[1-2]。本研究中單病例最大直徑為0.1-1.0 cm，其中，最大徑≤0.5 cm者161例(46.3%)，最大徑為0.5-1cm者187例(53.7%)。單因素分析顯示二者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)，多因素分析結(jié)果顯示病灶最大直徑>0.5 cm是mPTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

多項(xiàng)研究[1-2]也已認(rèn)識(shí)到甲狀腺被膜侵犯對(duì)預(yù)測(cè) PTMC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值[1-2]。本研究中被膜侵犯也是與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)論一致[1-2]。發(fā)生被膜外侵犯的PTMC 腫瘤細(xì)胞侵襲性強(qiáng)，腺外浸潤(rùn)部分突破包膜后更易通過(guò)周圍組織內(nèi)的淋巴管侵襲中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)。

本研究計(jì)算多灶病例中各個(gè)結(jié)節(jié)的ACR TI-RADS評(píng)分，確定ACR最高得分以及計(jì)算ACR總分。根據(jù)ACR最高分，將病例分為≤9分組及>9分組；根據(jù)ACR總分，將病例分為≤19分組及>19分組。多因素分析顯示二者均為mPTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故單病例中有結(jié)節(jié)ACR評(píng)分>9分或ACR總分>19分時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加。目前尚無(wú)將ACR TI-RADS評(píng)分系統(tǒng)用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的相關(guān)研究。

關(guān)于TTD(每個(gè)癌結(jié)節(jié)的最大徑之和)與 PTMC 的 CLNM 發(fā)生率是否存在關(guān)聯(lián)性尚無(wú)統(tǒng)一的結(jié)論[4-5]。本研究根據(jù)TTD是否>8 mm 將多灶性癌患者分為兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.005)。相關(guān)文獻(xiàn)均采用10 mm作為TTD截?cái)嘀礫4-6]，本研究通過(guò)對(duì)比Youden指數(shù)后選擇8 mm作為分組依據(jù)。但是多因素分析的結(jié)果顯示TTD>8 mm或TTD>10 cm均不是mPTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，筆者認(rèn)為TTD是單病例中所有病灶最大直徑之和，與單病例的病灶數(shù)目存在相關(guān)性，而本研究中，病灶數(shù)目也并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能是本研究與其他研究結(jié)果不一致的原因。納入本研究出現(xiàn)如此結(jié)果的原因可能有以下幾點(diǎn)：(1)本研究中 TTD>8 mm的mPTMC在總的mPTMC中構(gòu)成比相對(duì)偏低，zhao[4]的研究以TTD是否>10 mm進(jìn)行分組，在其mPTMC患者中，TTD>10 mm者占66.7%，而本研究中，TTD>8 mm者占56.3%，TTD>10 mm者占37.9%。(2)本研究中的mPTMC除去主結(jié)節(jié)后，次要結(jié)節(jié)的最大徑>5 mm者僅占9.5%，其余病灶均<5 mm。Luo等[7]認(rèn)為結(jié)節(jié)最大徑<5 mm的癌結(jié)節(jié)較少發(fā)生增大或侵襲性增強(qiáng)，相關(guān)資料亦顯示直徑更小的微小癌結(jié)節(jié)其CLNM 發(fā)生率更低，這亦可能是該類患者與單灶性癌患者相比 CLNM 無(wú)明顯差異的原因之一。

本研究所建立的評(píng)分系統(tǒng)能夠較好的預(yù)測(cè)mPTMC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。該系統(tǒng)預(yù)測(cè)建模組患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能，當(dāng)Logistic回歸評(píng)分法診斷界值為4分時(shí)(AUC=0.833，P<0.001)，敏感性=0.81，特異性=0.67。該系統(tǒng)預(yù)測(cè)驗(yàn)證組患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為61.7%，特異度為72.7%，漏診率為38.3%，誤診率為27.3%，準(zhǔn)確度為67.6%。

本研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于首次對(duì)mPTMC進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，并以評(píng)分的方式建立了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)系統(tǒng)。本研究的不足之處在于納入病例數(shù)量較少，為單中心研究，關(guān)于該模型的預(yù)測(cè)效能尚需要大批量、多中心病例進(jìn)行驗(yàn)證。